脓毒血症的血液净化干预现状

陈 雁 综述，王 玲，戴欢子 审校

(陆军特色医学中心肾内科，重庆 400042)

脓毒血症是临床常见的危重疾病，严重危害患者健康及生命。目前，脓毒血症治疗手段包括抗感染治疗、液体复苏、血管活性药物、器官支持等，但上述治疗手段不能快速清除致炎因子。随着血液净化的发展，肾脏替代治疗(RRT)已成为脓毒血症患者综合救治的核心措施之一，对挽救患者生命、改善预后发挥了重要支撑作用。血液净化的干预时机对脓毒血症患者预后至关重要，有研究建议可以“早干预”[1]，也有研究结论则相反[2]，目前尚无统一定论。血液净化能减轻患者容量负荷，清除毒素，维持内环境稳定，其治疗目标已经从肾脏替代转变为各个器官的支持治疗，在很多领域和方向都有了突破。

1 脓毒血症定义的变化

脓毒血症的定义经过了3个阶段的改变。第一阶段是1991年美国胸科学会和重症学会的共识会议制定了最初的定义[3]，即脓毒血症是宿主对感染的全身炎症反应综合征。全身炎症反应综合征满足以下2条即可诊断：体温大于38 ℃或小于36 ℃，心率大于90次/分，呼吸频率大于20次/分或过度通气，二氧化碳分压小于32 mm Hg，白细胞大于12×109/L或小于4×109/L，或幼粒细胞大于10%。脓毒血症合并器官功能障碍被称为严重脓毒血症。当患者进行充分的液体复苏仍存在顽固性低血压时，被定义为脓毒性休克。第二阶段是2001年国际的共识会议[4]扩大了诊断标准，但脓毒血症的定义没有发生实质性的改变。第三阶段是2016年欧洲重症医学会重新定义了脓毒血症[5]，重点关注脓毒血症对各个靶器官的损害。器官功能障碍根据序贯器官衰竭评估(SOFA)[6]来判定严重程度。通过SOFA评分，临床上对脓毒血症的干预靶点不仅仅局限于肾脏，更关注患者靶器官，尤其是对心、脑等重要脏器的保护。

2 干预时机

2.1伴有容量负荷的脓毒血症患者 脓毒血症伴急性肾损伤(AKI)是公认的血液净化干预指征，但具体的干预时机尚不清楚。2016年，ELAIN研究和AKIKI研究最早提出了这个问题，但二者研究结论是不同的[1-2]。ELAIN研究指出早干预有优势，而AKIKI研究结论相反。见表1。二者结论不同可能是由于纳入研究的人群不同，ELAIN研究分析的是容量负荷严重的外科术后患者。容量负荷越重，死亡率越高。当患者存在危及生命的容量负荷，或尿量不能满足治疗需求导致容量负荷大于体重10%时，血液净化早期干预对于患者临床意义重大。

2.2毒素高或需要清除特定物质患者 脓毒血症患者如果没有严重容量负荷等危及生命的并发症，早干预可能没有获益。STARRT全球多中心随机对照研究(纳入2 866例患者)和法国IDEAL多中心随机对照研究(纳入864例患者)的结论是早干预并无优势，还可能存在低血压、低磷血症、过度治疗的风险[7-8]。但临床上也不能无限推迟RRT时机。2021年，GAUDRY等[9]在柳叶刀上发表了一项关于重症AKI患者RRT治疗时机的研究，其中早干预组为AKI 3期，少尿至少72 h，尿素氮水平大于40 mmol/L；延迟干预组为AKI 3期，少尿至少72 h，尿素氮水平大于40 mmol/L，合并高钾血症、代谢性酸中毒或急性肺水肿。该研究结果显示，延迟干预RRT组死亡率增加了34%。提示血液净化时机要恰当，不宜过早，也不宜过迟。RRT时机评估要充分考虑患者客观存在的治疗指征，如清除体内毒素或特殊物质，同时要考虑到RRT治疗过程中存在的导管血栓、导管感染[10]、出血事件、抗生素剂量不足、能量和微量元素丢失等并发症。当患者体内毒素水平较高，即使没有危及生命的并发症，或尿量不能满足特定物质的清除时，应及时采用血液净化干预。

表1 ELAIN研究与AKIKI研究比较

3 潜在干预靶点

脓毒血症患者存在2个风暴：细菌刚入血，内毒素释放风暴；内毒素释放后，通过单核细胞、巨噬细胞等激活，产生炎症释放风暴。这2个风暴在机体早期发生作用，理论上血液净化早期干预解除患者内毒素风暴及炎症风暴是有益处的[10]。

3.1清除炎症因子 降钙素原(PCT)及白介素-6(IL-6)是临床上常用来评估炎症的指标。有研究表明，血浆吸附和血液灌流对脓毒血症患者没有益处[11]，不能改善脓毒性休克患者死亡率[12]。但这些结果并不完全可信，因为纳入人群的基础炎性介质水平不高。另有研究认为，血浆吸附及血液灌流早干预有助于减少脓毒性休克患者24 h血管活性药物用量，降低患者PCT、IL-6水平，改善患者血流动力学[13-14]。这些研究中，IL-6水平几乎都大于1 000 pg/mL。我们似乎可以得出结论，当炎症介质水平较低，炎症风暴不严重时，血液净化干预价值比较低[15-17]，不良反应较多。IL-6>1 000 pg/mL可能是血液净化真正的干预靶点，但这个结论还需要更多的研究证实。

3.2内毒素吸附 内毒素在脓毒血症发病机制中作用突出，大量内毒素会引发全身炎症反应综合征，从而导致多器官衰竭和死亡。内毒素释放存在窗口期，临床上无法准确检测内毒素水平，不能准确评估内毒素吸附效果，这可能是内毒素吸附治疗没有得到临床推广的原因。2009年欧洲和2017年日本发表的研究提示,对于脓毒血症患者内毒素吸附是有益的[15-19]，但另一些研究指出,血液灌流治疗并没有降低脓毒血症患者死亡率[20-21]。内毒素吸附的效果目前尚不明确，然而2019年欧洲专家共识[22]和2021年亚太共识[23]表示，内毒素吸附治疗对脓毒血症患者有积极作用，其原因可能是血液净化及时干预，持续清除内毒素。

4 2021年脓毒血症国际指南[24]关于RRT的建议

(1)对于成人脓毒血症或脓毒性休克，不推荐使用多粘菌素B血液灌流(弱推荐；证据质量低)。2016年第三次脓毒症和脓毒性休克定义国际共识[5]没有涉及采用血液净化干预脓毒血症，2018年美国的研究指出,多粘菌素B血液灌流治疗并没有降低患者28 d死亡率[20]。同时，多粘菌素B血液灌流费用昂贵、在低收入群体中可行性低。综合考虑，专家组发布了反对使用多粘菌素B血液灌流疗法的弱推荐。(2)对于成人脓毒血症或脓毒性休克发生AKI需行血液净化时，推荐使用连续性或间断性RRT治疗。两项荟萃分析比较了连续和间歇性RRT疗法，结果既不利于间断性RRT，也不利于连续性RRT[25-26]。(3)对于没有明确RRT指征患者，不建议使用RRT。血液净化早期干预可早期改善血流动力学不稳定、降低IL-6、PCT水平等，然而医源性并发症(如低磷血症、导管相关感染等)不可避免。脓毒血症合并危及生命的容量负荷、内环境紊乱时提倡早期干预，当容量负荷大于体重10%时，也应考虑血液净化。脓毒血症患者血液净化的干预时机至关重要。肾脏供给-机体需求失衡是评估血液净化时机的关键因素。内毒素吸附及炎症清除是脓毒血症的潜在干预靶点。

综上所述，关于脓毒血症患者启动血液净化治疗时机及干预靶点，目前尚无定论。我们需要基于脓毒血症病因、危重度、并发症及共患疾病等多维度临床背景开展前瞻性随机对照研究，更为重要的是在临床实践中依据脓毒血症患者病情对血液净化的需求给予个体化治疗，指导临床科学合理地运用血液净化，从而提高脓毒血症救治水平。