奥拉帕利用于铂敏感复发性卵巢癌维持治疗的成本-效用分析*

陈 培 ，何超能 ，陈凌亚 ，郭杨垄 ，许高奇 ，丁海樱 △

（1. 浙江省肿瘤医院，浙江 杭州 310022； 2. 中国科学院基础医学与肿瘤研究所，浙江 杭州 310022）

卵巢癌为女性三大生殖系统恶性肿瘤之一，我国每年新发病例5.5 万例，死亡病例3.7 万例，是所有妇科肿瘤中预后最差、病死率最高的疾病［1］。卵巢癌的早期诊断非常困难，80%的患者就诊时已为晚期［2］。对于新发晚期卵巢癌患者，目前标准一线治疗为肿瘤细胞减灭术后辅以铂类药物为基础的化学治疗（简称化疗）方案。尽管一线化疗效果良好，但复发风险高达70%［3］。卵巢癌一旦复发，无铂间隔期不断缩短，且传统的铂类药物化疗对患者总生存期（OS）的改善效果甚微，5年生存率仅为40%［4］。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（PARPi）的上市开创了卵巢癌的靶向治疗时代，可大大降低复发风险，延长患者的生存时间［5-8］。奥拉帕利是全球第1个批准上市的PARPi，并于2018年10月获国家药品监督管理局（NMPA）批准在我国上市。Ⅲ期临床试验SOLO2/ENGOT-Ov21结果显示，相比安慰剂，奥拉帕利维持治疗可延长铂敏感复发性卵巢癌患者的OS 12.9 个月［9］。故奥拉帕利被美国国立综合癌症网络（NCCN）和中国临床肿瘤学会（CSCO）卵巢癌指南推荐为铂敏感复发性卵巢癌维持治疗的首选药物［10］。尽管奥拉帕利已进入国家医保谈判目录，但价格仍十分高昂，患者经济负担重。国外已开展了多项奥拉帕利用于卵巢癌治疗的经济学评价［2，11-13］，但目前尚无基于中国卫生体系角度发现，基于SOLO2/ENGOT-Ov21 Ⅲ期临床试验数据建立分区生存模型开展的奥拉帕利用于卵巢癌治疗的经济学研究。本研究中从中国卫生体系角度出发，基于SOLO2/ENGOT-Ov21 Ⅲ期临床试验数据建立分区生存模型，模拟得到奥拉帕利维持治疗及安慰剂治疗卵巢癌的成本和质量调整生命年（QALY），以增量成本-效用比（ICUR）为指标，评价了奥拉帕利维持治疗用于铂敏感复发性卵巢癌患者的成本-效用，为减轻患者的经济负担和优化医疗资源配置提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准［9］：年龄大于18 岁；美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状况（PS）评分为0～1分；组织学确诊为铂敏感的复发性卵巢癌；乳腺癌易感基因1/2（BRCA1/2）突变；既往接受过二线及以上含铂化疗且达到客观缓解。

病例选择与分组：共纳入295 例受试者，随机分为奥拉帕利组（196 例）和安慰剂组（99 例），人群覆盖16 个国家的123个医疗中心。奥拉帕利维持治疗组患者口服奥拉帕利300 mg，每天2次，直到疾病进展；安慰剂组不进行维持治疗。

1.2 模型建立

使用R 语言Heemod 包构建分区生存模型，模型的3个健康状态分别为疾病稳定、疾病进展和死亡（图1）。假设所有患者进入模型时均处于疾病稳定状态，且在每个周期只能处于1 种健康状态。采用WebPlotDigitizer提取SOLO2 临床试验和无进展生存期（PFS）曲线数据，通过R 语言survHE 包拟合并外推OS 和PFS 曲线。根据赤池信息准则（AIC）和贝叶斯信息准则（BIC）对奥拉帕利组和安慰剂组的OS和PFS曲线进行拟合（表1）。模型的循环周期长度设定为3周，模拟时长为终生，即研究人群99%以上达到死亡状态；模型效用指标设为QALY；成本和效用贴现率均设为每年5%。

表1 两组患者生存曲线拟合结果Tab.1 Results of survival curve fitting between the two groups

图1 分区生存模型的健康状态Fig.1 Health status of patients based on the partitioned survival model

1.3 成本及效用值测算

从中国卫生体系角度进行评估，成本包括全部直接医疗成本，即疾病治疗方案的药品成本、疾病管理成本、药品管理成本、检查费及药品不良反应（ADR）处理成本等直接消耗医疗资源的成本（表2），其中来源①为浙江省药械采购平台，②为基于临床试验，③为浙江省医疗保障局。根据文献［14］确定不同状态下的健康效用值，疾病稳定和进展状态的效用值奥拉帕利组分别为0.77和0.72，安慰剂组分别为0.82和0.78，详见表2。

表2 模型参数与结果Tab.2 Parameters and results of the model

1.4 成本-效用分析

根据模型模拟得到的奥拉帕利组和安慰剂组的成本和效用，计算奥拉帕利相比安慰剂的ICUR。根据世界卫生组织及《中国药物经济学评价指南（2020）》的建议，采用国家统计局官方网站2021 年中国3 倍人均国内生产总值（GDP）242 928 元作为意愿支付（WTP）阈值。若ICUR 大于3 倍人均GDP，说明奥拉帕利维持治疗方案不具经济学优势；若ICUR在1～3倍人均GDP 之间，则可能具有优势；若ICUR 小于人均GDP，则非常具有经济性。

1.5 敏感性分析

采用单因素敏感性分析和概率敏感性分析验证参数的不确定性对模型结果的影响。单因素敏感性分析是考察在单个参数变化而其他参数不变的情况下对模型结果的影响，根据设定范围内参数变化对模型结果影响的大小顺序排列的结果用旋风图表示。概率敏感性分析采用蒙特卡罗法重复模拟1 000 次，考察所有参数在所设定的分布中随机变动时对模型结果的影响。

2 结果

2.1 基础分析

结果显示，奥拉帕利组成本为450 262.74 元，效用为2.56 QALY；安慰剂组成本为170 305.67 元，效用为2.24 QALY。奥拉帕利相较于安慰剂治疗的ICUR/QALY为 874 865.84 元 /QALY，高于 WTP 阈值的 242 928 元，故奥拉帕利维持治疗用于铂敏感复发性卵巢癌不具有成本-效用优势。

2.2 敏感性分析

2.2.1 单因素敏感性分析

根据表2 中模型参数的上下限范围进行单因素敏感性分析，按照参数对ICUR 影响大小排序结果的旋风图见图2。结果显示，对ICUR 结果影响最大的5 个参数依次为奥拉帕利价格、奥拉帕利组疾病进展状态效用值、安慰剂组疾病进展状态效用值、奥拉帕利组疾病稳定状态效用值和疾病进展后每周期药品治疗费用。

图2 单因素敏感性分析结果旋风图Fig.2 Tornado diagram of the one-way sensitivity analysis

2.2.2 概率敏感性分析

根据1 000 次蒙特卡罗模拟绘制成本- 效用散点图（图3）。结果显示，在 WTP 阈值为 3 倍人均 GDP 242 928元/QALY 的情况下，所有散点均落在阈值线的上方，提示奥拉帕利维持治疗相比安慰剂治疗不具有成本-效用优势的概率为100.00%。成本-效用可接受曲线见图4，表明只有当WTP阈值高于875 000元/QALY时，奥拉帕利才可能具有成本-效用优势。

图3 增量成本-效用散点图Fig.3 Scatter plot of the incremental cost-utility

图4 成本-效用可接受曲线Fig.4 Cost-utility acceptability curves

3 讨论

卵巢癌是最常见的妇科生殖系统肿瘤，由于治疗方案有限且易出现耐药，患者预后差，生存期短，疾病负担较沉重，且发病率呈逐年上升趋势［15］。PARPi 的出现为卵巢癌患者的治疗提供了新的选择，但其价格较昂贵，故需明确其用于卵巢癌治疗的经济性。本研究中基于Ⅲ期临床试验结果，建立了用于评价奥拉帕利用于铂敏感复发性卵巢癌维持治疗成本-效用的分区生存模型。结果显示，从中国卫生体系角度，奥拉帕利维持治疗相比安慰剂可获得更优的临床结果，但成本也更高，ICUR 为 874 865.84 元 / QALY，高于 WTP 阈值。敏感性分析结果也验证了模型结果的稳定性，故奥拉帕利维持治疗相比安慰剂不具有成本- 效用优势。国外已发表了众多评价奥拉帕利用于铂敏感复发性卵巢癌维持治疗经济学的文献［2，14，16-19］。但经济学评价结果可能因国家地区、研究角度、模型选择、参比对象、参数设置等的不同而不同，不同的药物经济学结果普适性有限。故本研究中建立的模型对中国医疗卫生系统及临床决策更具参考价值。

本研究尚存在一定局限性，根据中国经济学评价指南，在经济学评价中，建议使用真实世界的效果。而本研究中的数据来自Ⅲ期临床试验，当本研究结果用于真实世界决策时可能会带来一定偏倚；效用值数据来源于国外文献，可能无法反映中国人群的真实情况。尽管存在以上局限性，敏感性分析结果表明，本研究模型十分稳健，结果可信度较高。故在我国目前的医疗情况下，奥拉帕利用于铂敏感复发性卵巢癌维持治疗不具有经济学优势，降低奥拉帕利价格是提高其经济学优势的主要方向。