21种中药材中黄曲霉毒素B1的污染状况及致癌风险分析*

赵思源，曹德艳，王 焱，秦佳琪，周同宁，朱美霖

(1.宁夏医科大学公共卫生与管理学院，宁夏 银川 750004；2.宁夏医科大学环境因素与慢性病控制重点实验室，宁夏 银川 750004；3.宁夏医科大学基础医学院，宁夏 银川 750004)

中药主要来源于天然药及其加工品，包括植物药、动物药、矿物药及部分化学、生物制品类药物。《神农本草经》是我国历史上第一部中药学巨著。目前，以中药材为原料制成的中药及中成药在药物领域占据了相当大的份额，部分药食同源性中药材也被当作日常食物被人们大量摄入[1]。因此，中药材的质量逐渐被人们所重视。而中药材往往在采集、储藏、炮制等过程中易受到真菌污染，从而降低药材品质，并会对人体健康有所威胁[2]。黄曲霉毒素最早于1960年被发现，主要是由黄曲霉和寄生曲霉腐败产生的次生代谢产物，是一类有着相似结构的真菌毒素。目前，世界上已分离鉴定出12种以上的黄曲霉毒素，常见的有黄曲霉毒素B1(AFB1)、B2、G1、G2、M1、M2、B2a、G2a、BM2a和GM2a等[3]。在主要的黄曲霉毒素中，AFB1是污染样品中最常见的代谢物。早在1993年，黄曲霉毒素就被世界卫生组织的癌症研究机构划定为1类致癌物[4]，其致癌机制是通过影响细胞周膜、干扰特定酶的诱导方式和抑制RNA合成而实现，是一种毒性极强的剧毒物质[5]。黄曲霉毒素主要损害肝脏和肾脏，严重时可致人患癌症死亡。肝癌在全球癌症致死率中排第3位，而黄曲霉毒素是肝癌的重要诱因之一[6]。

影响中药材中黄曲霉菌生长和产毒的因素主要包括药材种类、产地、土壤类型、病虫害侵害程度、共存霉菌种类、成分、加工炮制方法、运输、储藏条件(含水量、环境温度、湿度)等[7]。本文针对近20年国内外期刊报道的柏子仁等21种受AFB1污染的中药材检测数据进行汇总分析。

1 资料与方法

1.1数据来源 检索中国知网、维普、Pubmed、Elsevier、Springer等数据库，检索时间2000年1月1日至2022年1月1日，检索关键词为“中药材和真菌污染”“中药材和黄曲霉素”“中药和黄曲霉素B1”“Chinese medicinal materials and aspergillus aflatox”“Aflatoxin B1”等。共得到43篇相关文献，其中中文文献35篇，英文文献8篇；总共获得数据520组，其中柏子仁54组，大枣2组，水蛭13组，地龙12组，肉豆蔻11组，全蝎11组，决明子39组，远志62组，陈皮43组，胖大海12组，莲子56组，槟榔20组，酸枣仁26组，桃仁6组，薏苡仁43组，僵蚕9组，麦芽7组，延胡索46组，土鳖虫34组，九香虫4组，蜂房10组。

1.2方法

1.2.1收集方法 查阅数据库，对国内外报道的AFB1定量阳性样品及其含量进行数据记录，不包含人工接种黄曲霉到中药材上再测定AFB1含量的报道。选择通过实验检测得出具体数值的数据，选取进行过统计学分析并具有统计学意义的数据，再进一步计算这些中药材样本中AFB1阳性率、总体均值等指标。根据《中华人民共和国药典(2020年版)》[8](以下简称《中国药典》)对柏子仁等中药材中黄曲霉毒素含量的规定(AFB1≤5 μg/kg,黄曲霉毒素总量小于或等于10 μg/kg)计算上述中药材的超标样本数及超标率。

1.2.2风险分析

1.2.2.1危害识别 AFB1难溶于水，易溶于油和多种有机溶剂，耐高温，理化性质稳定，在食品加工过程中难被破坏而造成残留，因此会危害到食用这些制品的动物和人。AFB1的毒性要比呕吐毒素的毒性强30倍，比玉米赤霉烯酮的毒性强20倍。AFB1的急性毒性是氰化钾的10倍，砒霜的68倍[9]，半数致死量为0.36 mg/kg。AFB1可诱发癌变，致癌能力为二甲基亚硝胺的75倍，比二甲基偶氨苯高900倍。AFB1如不连续摄入，一般不在体内积蓄。1次摄入后约1周经代谢将大部分排出，若持续摄入含AFB1的食物、药物等，可造成慢性中毒[10]。

1.2.2.2危害特征描述 由于我国对于AFB1的健康风险分析尚处在发展阶段，尚缺乏统一确切的评估方法。左甜甜等[11]在对动物药中的AFB1风险进行定量评估时，采用在联合国粮农组织和世界卫生组织下的食品添加剂联合专家委员会(JECFA)第49次会议中委员提出的AFB1的“致癌作用强度”这一概念，进行黄曲霉毒素的危害特征描述。致癌作用强度为每1 ng/kg的AFB1摄入量导致每年每10万人发生癌症的病例数。通过计算得到我国AFB1的致癌作用强度为0.03。

1.2.2.3暴露评估 暴露评估是对食品中和其他渠道中可能摄入的生物、化学和物理因素进行定性和(或)定量评估，为风险评估的第3个步骤[12]。此步骤需计算出各种中药材中AFB1的日暴露量。日暴露量的计算公式：中药材日消费量(g/d)×中药材AFB1测定均值(μg/kg)×消费频率校正值/人体质量(kg)，其中中药材日消费量采用《中国药典》中所规定的最大摄入量；消费频率校正值可查阅资料获得[11]，我国中药材年服用频率为0.247；人体质量设为60 kg。

1.2.2.4风险描述 因AFB1毒性强，并含有致癌性，因此风险描述的方法与评价农药残留重金属等方法不同[13]。经查询文献找寻合适的方法，确定采用JECFA提出的“超额风险”[14]方法来对AFB1进行风险描述。超额风险为黄曲霉毒素暴露可能增加的肝癌病例数，美国环保署选用的可接受水平是百万分之一，即认为在每100万人中增加1例癌症病例，表明风险在可接受范围内[15]。AFB1超额风险计算公式：日暴露量×致癌作用强度×10。

1.2.3灵敏度分析 使用Crystal ball软件，对相关影响因素进行蒙特卡洛模拟，得到相关因素对最终结果影响的灵敏度，分析各因素对超额风险的影响程度。

2 结 果

2.121种中药材中AFB1污染情况分析 中药材出现的不同程度AFB1污染情况见表1，相关数据来自文献[3]、[11]、[13]、[16-46]。柏子仁、大枣、胖大海、莲子、槟榔、酸枣仁、薏苡仁、麦芽、土鳖虫、九香虫、蜂房10种中药材的AFB1检出率较高，均不低于50.00%，但大枣(50.00%)和麦芽(71.40%)的合格率为100.00%。这2种中药材易受到污染但受污染程度不高。柏子仁、莲子、槟榔、薏苡仁、九香虫、蜂房6种中药材的合格率均低于70.00%，并且AFB1均值均超过了《中国药典》的规定。这6种中药材受AFB1污染程度较高，其中莲子、蜂房、九香虫的AFB1均值超过标准数倍，应当引起重视。地龙(12批)和全蝎(11批)虽收集到10组以上数据，但均未显示有AFB1污染，从侧面反映出这些种类的中药材受AFB1污染的情况。莲子、柏子仁、远志、陈皮、酸枣仁、延胡索的阳性最大值超出《中国药典》规定值的15～110倍。

表1 21种中药材中AFB1污染情况分析

续表1 21种中药材中AFB1污染情况分析

2.221种中药材中AFB1日暴露量及超额风险分析 21种中药材所含AFB1的日暴露量为0～3.137 0 ng/kg，超额风险为0～0.941 1，即AFB1暴露可能增加的肝癌病例数在每100万人中不足1人，因此在用药时，药量符合《中国药典》中所推荐摄入量，此风险可控。九香虫(0.941 1)、蜂房(0.648 5)莲子(0.585 0)3种中药材的超额风险较高，均超过了0.500 0，尤其莲子作为药食同源性中药材，在日常生活中摄入量与普通中药材相比较高，如在我国南北方均存在制作某些汤品或甜品时会加入莲子的情况，从而在摄入时提高了致癌风险，因此要关注此3类中药材中AFB1的致癌风险。见表2。

表2 21种中药材中AFB1日暴露量及超额风险分析

2.3各影响因素对超额风险的灵敏度分析 柏子仁、远志、陈皮、莲子、槟榔、酸枣仁、薏苡仁、延胡索、土鳖虫9种中药材AFB1测定均值对超额风险的灵敏度均达到了97.000%以上，其余样本含量较小的中药材AFB1测定均值与中药材日消费量对超额风险的灵敏度均为33.000%左右，人体质量对超额风险的灵敏度均小于0(薏苡仁除外)。当样本量足够大时，中药材AFB1测定均值为超额风险的主要影响因素。见表3。

表3 各影响因素对超额风险的灵敏度分析(%)

3 讨 论

本研究结果显示，中药材受AFB1污染的情况较为普遍，而这些中药材中AFB1的慢性致癌风险均在可接受范围内。但因每种中药材的功效不同，熬制中药时往往会搭配使用，有一部分中药材还属于“药食同源型”中药材，在日常生活中摄入量更高，故在计算日暴露量时与现实情况会存在一定误差。本研究结果显示，部分中药材受AFB1污染严重，甚至严重超标，检出率和超标率最高达到了100.00%，阳性最高值达到了586.00 μg/kg，超出《中国药典》规定的数百倍之多，若意外食用可能引起严重的急性中毒情况，具有极高的急性风险，可能严重危害消费者身体健康。目前，《中国药典》中只规定了柏子仁等24种中药材中AFB1的限量标准，并未包含所有种类的中药材，并且在AFB1风险评估领域还存在方法空缺，因此建议出台较为完备的针对所有中药材中AFB1的限量标准及相应的急慢性风险评估方法。

AFB1危害范围广、危害物种多，全球约25%的食品受真菌污染，这使得黄曲霉毒素污染成为一个全球性问题[46]，其不仅能造成巨大经济损失、影响作物进出口贸易，更严重威胁动物和人的健康。因此，农作物AFB1检测及防控措施需要引起人们重视[47]。黄曲霉毒素污染易在温暖、湿润的环境下发生。环境条件、田间管理和储藏加工等因素都可能会导致黄曲霉毒素污染情况[48]。因此，中药材工厂、药店、商场等在运输、储藏、加工、销售中药材的过程中应更加注意中药材是否有损坏、所处环境是否合适等问题。

目前，我国中药材遭受的真菌毒素污染不止有AFB1，还有赭曲霉毒素、伏马毒素、玉米赤霉烯酮类毒素及杂色曲霉素。这些真菌毒素的过度摄入会对人体产生致癌、致畸、内脏损伤、影响生殖能力等危害[49]。上述真菌毒素在不同地区的不同中药材中的含量也是不同的，某种中药材中可检测出受到不止1种真菌毒素污染的情况，而这些真菌毒素之间是否存在协同作用，从而使人体摄入后产生更严重的不良后果，还需进一步研究。大量研究资料表明，在粮食、油料作物的种子和加工品及其他各种食品中均发现了AFB1的存在,尤其油脂类食品是AFB1的主要污染对象[50]。当日常摄入被AFB1污染的食物后，再摄入被AFB1污染的中药材，会造成毒性叠加的后果，从而大大提升了因AFB1而患癌症的风险，因此食品中AFB1的污染情况不容小觑。

综上所述，21种中药材受AFB1污染严重，其中19种中药材受到了AFB1污染，并且14种出现了不同程度的AFB1含量超标情况。21种中药材的超额风险均小于1，即符合《中国药典》用法用量，其慢性致癌风险在可控制范围内。目前，除了关注AFB1对中药材的污染外，还需注意其他真菌毒素对中药材质量的影响及对人体的危害，并且日常饮食中也应加强对AFB1污染的重视，防止致癌风险的增加。