国产与进口碘克沙醇注射液的药品不良反应比较分析

田 磊，黄 磊，于 莉，邱召娟

(江苏省中医院药学部，南京 210029)

碘对比剂是目前临床介入放射学操作中常用的诊断药物，碘克沙醇属于第3代等渗非离子型二聚体，与碘海醇和碘普罗胺等传统造影剂相比，由于碘克沙醇的渗透压与血浆渗透压相等、聚合度增加，细胞毒性和对肾功能的影响较小，其药品不良反应(ADR)的风险也相对降低，因此在临床得到了广泛应用[1]。目前，国内现有的碘克沙醇注射液有1种进口品种和5种国产品种，我院临床常用的碘克沙醇注射液为1种进口品种和2种国产品种。本研究旨在通过统计分析我院近年来使用上述3种不同品种碘克沙醇注射液引起的ADR，比较其在临床使用中的安全性，为临床合理选择碘克沙醇注射液提供更多的数据支持和理论依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源

统计2020—2021年我院所有使用碘克沙醇注射液的患者，并收集因使用碘克沙醇注射液发生ADR患者的性别、年龄和基础疾病等基本情况，以及ADR的严重程度、发生时间和临床表现等信息。

1.2 方法

将统计收集的患者根据所使用碘克沙醇注射液的生产厂家进行分组，分别为威视派克组[GE Healthcare Ireland Limited，注册证号H20181168，规格为100 mL∶32 g(I)]、晴立明组[南京正大天晴制药有限公司，国药准字H20183201，规格为100 mL∶32 g(I)]和显苏组[扬子江药业集团有限公司，国药准字H20184002，规格为100 mL∶32 g(I)]，统计各组患者的用药总病例数、发生ADR病例数。ADR按照严重程度分为轻、中、重度：(1)轻度，体征和症状具有自限性且无进展依据；(2)中度，体征和症状更明显；(3)重度，体征和症状通常会危及生命。根据注射碘克沙醇注射液后ADR的发生时间分为：(1)急性ADR，发生于注射后1 h内；(2)迟发性ADR，发生于注射后1 h至1周内；(3)晚发性ADR，发生于注射1周后。并计算各组患者平均年龄、性别比例、基础疾病比例，统计和计算ADR的严重程度、发生时间和临床表现的病例数和比例。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 三组患者ADR发生率比较

纳入29 335例使用碘克沙醇注射液的患者，共发生ADR 116例，ADR发生率为0.40%。三组患者ADR发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 使用不同生产企业碘克沙醇注射液的三组患者ADR发生率比较Tab 1 Comparison of incidence of ADR among three groups of patients using different types of iodixanol injection

2.2 三组发生ADR患者的基本情况比较

三组患者的男女比例、平均年龄和基础疾病占比比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 三组发生ADR患者的基本情况比较Tab 2 Comparison of general information among three groups of patients with ADR

2.3 三组患者的ADR严重程度比较

三组患者中，仅晴立明组有1例患者用药后出现了呼吸困难、血压降低等类似过敏性休克的严重ADR，其余均为轻中度的一般ADR。三组患者的ADR严重程度比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 三组患者的ADR严重程度比较[例(%)]Tab 3 Comparison of ADR severity among three groups of patients[cases (%)]

2.4 三组患者ADR发生时间比较

三组患者中，>60%的ADR为发生于用药1 h至1周内的迟发性ADR，且大多发生于用药后2 4 h内，<40%的ADR为发生于用药1 h内的急性ADR，无晚发性ADR；三组患者ADR发生时间比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 三组患者ADR发生时间比较[例(%)]Tab 4 Comparison of ADR occurrence time among three groups of patients[cases (%)]

2.5 三组患者的ADR临床表现比较

碘克沙醇注射液所致ADR的临床表现以伴或不伴瘙痒的皮疹为最多，各组患者该类临床表现所占比例均>80%，皮疹部位无特异性，可发生于注射局部、躯干、四肢和面部等；此外，≥10%的临床表现为面部水肿，其余眩晕、发热和过敏性休克均只是个例；三组患者的ADR临床表现比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表5。

表5 三组患者的ADR临床表现比较[例(%)]Tab 5 Comparison of clinical manifestations of ADR among three groups of patients[cases (%)]

3 讨论

本研究中，使用碘克沙醇患者的总ADR发生率为0.40%，低于国外开展的多项碘克沙醇上市后大规模多中心研究的ADR发生率(0.74%)[2-3]，也低于一项在我国人群中开展的多中心“真实世界”研究中碘克沙醇的ADR发生率(1.52%)[4-5]；严重ADR的发生率为0.03‰，也低于上述几项研究。这可能与我院采取严格的用药前预防、用药中监控及用药后跟踪措施有关。三组患者总ADR发生率的差异无统计学意义(P>0.05)，说明上述3种碘克沙醇注射液的临床使用安全性相当。

临床上，碘克沙醇引起的ADR绝大多数为急性和迟发性ADR。在国外开展的2项大规模多中心研究中，急性ADR分别占42.9%和46.7%，迟发性ADR分别占57.1%和53.3%，没有晚发性ADR发生[2-3]。本研究中，总体急性和迟发性ADR分别占37.07%和62.93%，与国内的大规模多中心研究数据接近(急性和迟发性ADR分别占37.3%和62.7%)[4-5]，迟发性ADR所占比例高于上述2项国外研究。《对比剂使用指南(第1版)》[6]中针对碘对比剂ADR的预防措施，要求“患者注射对比剂后需留观30 min才能离开检查室”；也有研究结果表明，碘克沙醇的ADR潜伏时间较长[7]。因此，可考虑适当延长使用碘克沙醇后的留观时间，并加强用药后的跟踪随访。尤其是本研究中发现，迟发性ADR大多发生于用药后24 h内，因此制定了更严格的使用碘克沙醇注射液后24 h内跟踪随访和ADR监测制度，争取做到早发现、早处理。

皮肤及其附件损害是碘对比剂最常见的ADR，有研究结果显示，其所占比例>60%，主要表现为皮疹或荨麻疹[8]。而在迟发性ADR中，皮肤ADR发生率也最高，约占70%[4-5]。本研究中，三组患者的ADR临床表现中，皮疹所占比例均>80%，高于既往研究(70.1%)[2]。这些皮肤ADR多为轻度自限性或经抗过敏对症治疗后即好转，本研究中没有重度皮肤ADR发生。目前，碘对比剂诱导超敏反应的发病机制尚不清楚，多种可能的病理机制导致效应细胞的激活和介质的释放[9]。对于急性超敏反应而言，病理生理学解释包括肥大细胞和嗜碱性粒细胞的激活，以及组胺、类胰蛋白酶和其他介质的释放。介质的激活和释放可通过免疫球蛋白E(IgE)介导的免疫途径和非特异性途径发生，一种潜在的特异性IgE介导机制可能是某些碘对比剂诱导急性超敏反应的原因，因为部分个体的皮肤试验结果呈阳性[10]。最近有动物研究结果表明，碘克沙醇增加了肥大细胞的脱颗粒，并且通过激活磷脂酶C和磷脂酰肌醇-3-激酶相关途径合成了更多的炎症因子[11]。碘对比剂诱导的迟发性超敏反应可通过T细胞介导的途径诱发，在外周血和皮肤试验区域都可以观察到T细胞的激活，研究结果表明涉及的碘对比剂皮肤试验呈阳性[12]。

本研究存在的不足之处：本研究人群整体年龄较低，发生ADR的患者平均年龄<60岁，原患疾病以消化系统疾病为多，有糖尿病、高血压、肾功能不全等对比剂肾病危险因素的患者不多，且大部分为门诊患者未监测肾功能或多数住院患者未连续监测肾功能，用药前根据患者个体情况进行了充分的水化，因此，本研究中没有对比剂肾病ADR的发生。对于药物安全性研究，单中心数据的证据水平较低，下一步应开展多中心研究，以验证本研究的结论。

综上所述，2种国产碘克沙醇注射液在ADR的发生率、严重程度、发生时间和临床表现等方面均与进口碘克沙醇注射液相当。只要严格遵循减少碘对比剂ADR的一般原则，包括用药前严格适应证，排除禁忌证，做好ADR发生的风险评估，根据患者个体情况进行充分的水化和预防用药，将对比剂加热至37 ℃再使用，用药时密切监测以及用药后跟踪随访和积极处理，碘克沙醇的ADR发生率都较低，且多不严重[13-14]。