遗传性肝病RNAi疗法可降低致病蛋白83%

据Strnad P 2022年6月25日（NEJM，2022，Jun 25.Doi：10.1056/NEJMoa2205416.）报道，基于RNAi 的Fazirsiran 能够显著改善α1-抗胰蛋白酶（AAT）缺乏相关肝病患者的多个健康相关生物标志物，能够可靠且持续地沉默突变基因的表达，对患者健康产生积极影响。

α1-抗胰蛋白酶缺乏症（alpha1-antitrypsin deficiency，AATD）是一种常染色体共显性遗传病。AAT 由肝脏细胞中的SERPINA1基因编码并分泌到循环系统中，通过其抗蛋白酶活性保护肺组织。SERPINA1 基因突变（单个氨基酸突变Glu342Lys）会导致错误折叠的α1-抗胰蛋白酶（Z-AAT）在肝脏中的积累，同时也让肺部缺乏正常的AAT，前者会导致肝脏纤维化和肝硬化（20%～40%的患者会出现肝硬化，终末期只能靠肝移植治疗），后者会导致肺气肿、肺癌。

2 期临床试验是为了确定Fazirsiran （RNAi 疗法） 在治疗AATD 相关肝病患者中的安全性和有效性。Fazirsiran 是一款由GalNAc 递送siRNA 的特异性靶向肝脏的RNAi 疗法，通过靶向降解Z-AAT mRNA，从而减少Z-AAT 蛋白合成，缓解肝脏损伤。

2 期临床试验共16 例成年患者，均为SERPINA1 基因的Glu342Lys 纯合突变，即产生Z-AAT 蛋白，且已出现肝纤维化症状。16 例患者被分为3 个队列，分别是队列1（4 例，接受200 mg 剂量）、队列2（8 例，接受200 mg 剂量）、队列1b（4 例，接受100 mg 剂量）。分别在第0 天和第4 周皮下注射Fazirsiran，然后每12 周注射1 次。主要终点是肝脏中Z-AAT 浓度从基线到第24 周时的变化（队列1 和队列1b）或从基线到第48 周时的变化（队列2）。试验结果显示，3 个队列的所有16 例患者的肝脏中Z-AAT 蛋白水平均显著降低，在第24 周或第48 周时，肝脏中Z-AAT 降低幅度中位数为83.3%。血清中Z-AAT 水平最多下降了约90%。此外，所有患者的肝脏中Z-AAT 突变蛋白负担也得到了显著降低。患者肝脏炎症情况也到了显著改善。接受高剂量（200 mg）治疗的12例患者中有7 例患者的肝脏纤维化得到了消退（其中还包括2 例肝硬化患者）。且所有患者均未出现导致停药的严重不良事件。

临床试验数据表明，基于RNAi 的Fazirsiran 能够显著改善AATD 相关肝病患者的多个健康相关生物标志物，能够可靠且持续地沉默突变基因的表达，对患者健康产生积极影响。