内镜十二指肠乳头肿瘤切除术研究进展

叶可柯 顾剑锋 张星鑫

十二指肠乳头肿瘤是临床少见的疾病，好发年龄在40～60岁，占消化道肿瘤的5%，其中良性的腺瘤占70%[1]。Freeman 等[2]报道在尸体解剖的发现率为0.04%～0.64%[2]。随着内镜技术的普及，十二指肠乳头肿瘤的检出率已见提高。1983年，Suzuki 等[3]首次报道内镜十二指肠乳头肿瘤切除术（endoscopic papillectomy，EP）治疗十二指肠乳头良性肿瘤获得成功。因手术成功率高，并发症发生率、复发率及病死率低，受到了内镜医师的高度关注和患者的青睐。EP 手术的可行性、有效性和安全性，已逐渐被人们所接受，并已成为治疗早期十二指肠乳头肿瘤的首选方法。该技术在国内开展较晚，鲜见有大宗病例的研究报道。现就对EP 手术的研究进展概况做一综述。

1 乳头部的解剖生理

十二指肠乳头是肝脏、胆囊和胰腺的胆汁和胰液排出的通道，其所在位置重要。乳头结构特殊、功能复杂，其神经、体液调节系统的机制尚不清楚，对外科细胞分子生物学的研究还不深入。因此，手术医生必须先把乳头部的解剖关系掌握，才能在术时顺利完成手术，减少术后并发症的发生。

Vater壶腹（vater ampulla）又称肝胰壶腹（hepatopancreatic ampulla），是一个范围较为广泛的复杂结构功能区域，解剖学上属于肝外胆道的一部分，常被看作一个独立的解剖单元（ICD 编号C2.1），包含胆总管末端和主胰管汇合形成的胆胰管接合部，Oddi 括约肌，并斜穿十二指肠壁经乳头开口于肠道，全长约1.5 cm，且常有变异。因Oddi 括约肌向前突出而使十二指肠黏膜隆起而形成了十二指肠乳头（papilla duodeni）。

胰腺有两个导管，分别引流胰腺腹叶和背叶的胰液，前者为Wirsung管，后者为Santorini 管。以Wirsung 管为主者，占90%，大多数主胰管进入壶腹。少数病例先进入胆总管或十二指肠后，再与壶腹相通。Wirsung 管的乳头开口为大乳头或主乳头，Santorini 管的乳头开口为小乳头或副乳头。胰管开口呈V 型者占38%，Y 型者占62%。在乳头周围的十二指肠黏膜从乳头上方有一细长的纵向皱褶，直达乳头上然后分叉转而向下，逐渐消失。另外还有一常见的横形褶，恰将乳头口掩盖。因此，在切开十二指肠壁后再找十二指肠乳头就十分困难。胆总管壁内段和壁外段内膜并非相同，后者光滑，前者有细窄的纵形皱襞颇似绒毛，但在乳头下端处又变得光滑。在胆总管壁内段，特别是在乳头部有许多葡萄状分泌黏液的腺体，并能伸入至括约肌纤维之间，一旦乳头腺体增生过盛，即可发生腺肌瘤病（adenomyomatosis）或称Baggenstoss 病[4]。

刘云建等[5]对50 例正常人标本的十二指肠乳头部进行了研究，发现胆总管、胰管、壶腹末端长度分别为（32.1±8.7）mm、（9.9±4.1）mm、（12.6±2.8）mm。胆总管和胰管的夹角平均为35.6°。十二指肠大乳头均在十二指肠降段上的纵皱襞处开口。在十二指肠降段上1/3 段开口的占8.54%，中1/3 段的占72.33%，下1/3 段的占19.22%。壶腹部和十二指肠乳头部的营养血管丰富，均来源于胰十二指肠上动脉及下动脉。平均为2 支。其中肝胰壶腹部和十二指肠乳头区9～12 点钟处的动脉较为集中，有50 支（45.9%）。3～6 点钟处分别是21 支（19.1%）和23 支（20.9%）[5-6]。但Mirjalili 等[7]的研究是在十二指肠乳头有45%的动脉血供应位于3 点和9 点钟方向，而10 点和11 点钟方向则是动脉分布相对较少的区域，这和国人的解剖有所差异，术时应予注意。

2 病理表现

十二指肠乳头肿瘤分为良性和恶性两种。良性肿瘤包括腺瘤、纤维瘤、脂肪瘤、血管瘤、错构瘤等，以腺瘤为主。腺瘤又分为管状腺瘤、绒毛管状腺瘤和混合型，应注意的是乳头部的腺瘤具有癌变倾向，特别是绒毛管状腺瘤的恶变率最高，类似于结直肠腺瘤的病变过程，呈现出“腺瘤-腺癌”的发展过程。十二指肠乳头恶性肿瘤绝大多数为腺癌。组织学分为肠型和胆管型，又分为肿块型、溃疡型、混合型及其他型4 种类型。肿瘤的肿块形成有两种亚型（肿瘤暴露型和非暴露型）。分子生物学研究表明，K-ras 基因突变与肠型有关，p53 基因过度表达可能在肿瘤溃疡形成中起重要作用。而家族性腺瘤性息肉病（familia adenomatous polyposis，FAP）、Gardner-Turcot 综合征、Von Reeklinghausen 综合征、Lynch 综合征则易发展为癌症[8]。

低级别上皮内瘤变（low-grade intraepithelial neoplasia，LGIN）和高级别上皮内瘤变（high-grade intraepithelial neoplasia，HGIN）的性质均属于非浸润性癌。现已将过去在诊断中最易出现分歧的重度异型增生、原位癌以及可疑浸润性癌，明确地归属于高级别上皮内瘤变。

3 诊断

3.1 临床表现 十二指肠乳头肿瘤在发病早期即可出现无痛性黄疸，随着病情的进展，临床症状便逐渐加重，相继出现食欲不振、食后不适、腹痛、腹胀和黑便等症状。由于乳头肿瘤临床特异性较低，且恶性肿瘤早期血清CA19-9、CA125、CEA 阳性率不高，因此，结合临床选择其他辅助诊断手段就尤为重要。而进行内镜检查，获取标本做病理检查无疑是最佳的选择。

3.2 辅助诊断检查

3.2.1 影像学诊断 对于早期癌症或肿瘤较大的腺瘤患者，利用内镜可明确肿瘤的来源。非暴露型肿瘤的起源并不在十二指肠壶腹，而常是在胆道或胰管。十二指肠乳头肿瘤，在乳头部常有结节或肿块，累及胆管和胰管的小病灶也常可致胆管及胰管扩张。CT、核磁共振（MR）、核磁共振成像（MRCP）、正电子发射计算机断层显像（PET-CT）等检查对于肿瘤的大小、侵及范围、有无肿瘤的转移等可提供重要依据，MR 检查评估周围淋巴结转移分期优于超声内镜，而CT 和PET-CT 则更易发现微小转移灶。

3.2.2 内镜检查 有研究报道在内镜下乳头腺瘤表面的黏膜色泽大多变浅，或呈微红色，而癌肿几乎都呈红色。但若发现黏膜上有小红点或伴有小的侵蚀，则应疑有癌症。内镜超声（endoscopic ultrasound，EUS）是壶腹肿瘤T1分期的首选检查项目。能清晰显示十二指肠乳头区胰管、胆管和胰腺实质的关系。用静脉注射造影剂的超声内镜对比增强技术（CE-EUS）可提供进入肿瘤血管数量信息，可评估内镜手术发生出血的风险。线性EUS 在肿瘤的大小的术前评估、区域淋巴结转移和血管的浸润的检测方面优于螺旋CT。导管内超声（intraductal ultrasonography，IDUS）可清楚显示Oddi 括约肌层及十二指肠壁固有肌层有无浸润，对胰管和胆管内的病变则更能清晰地显示。

3.2.3 其他检查 低张性十二指肠造影（hypotonic duodenography，HDG）能提供关于病变和十二指肠整体图象，能纠正常规造影时的充盈不佳或肠壁的收缩假像，特别是在憩室的开口很小，或隐藏于十二指肠皱襞中而无法识别时，HDG 优于内镜。若HDG 检查时发现十二指肠袢不规则或变得僵硬，这可能是肿瘤晚期侵犯十二指肠壁或已侵及胰腺。窄带成像（narrow band imaging，NBI）可以清晰显示乳头表面的微血管结构，有助于对肿瘤边缘的确定。内镜智能分光比色（fuji intelligent chromoendoscopy，FICE）及高清放大内镜（high definition magnification endoscopy，HDME）对术前评估都有一定的辅助作用[9-10]。

3.2.4 活体组织病理检查 对十二指肠乳头肿瘤的准确诊断常依赖于活检标本的病理检查，但即使病理检查提示为良性肿瘤，也不能完全确诊。活检诊断准确率为45%～80%。而假阴性率高达16%～60%。有研究报道十二指肠乳头的活检标本，其敏感性为21%，行括约肌切开术后活检的敏感性为37%[11]。因此，术前行一次活检并不可靠。

4 手术适应证

EP 手术的适应证，国内外尚无统一的标准。Palma 等[12]指出，手术的原则是完整切除肿瘤，将EP 手术相关的并发症等危险度降至最低。根据相关报道手术成功的经验，其手术适应证归纳如下：（1）乳头肿瘤病理检查为T1期者；（2）肿瘤直径5 cm；（3）无乳头固定，病灶无溃疡、出血、组织脆性增加等恶性病变征象；（4）术前经EUS、IDUS、CT、MR 或CT-PET 等检查未发现有恶性肿瘤向胆管、胰管扩散，或有肿瘤转移[13-15]。

5 内镜手术

EP 手术主要是通过切割、圈套、电凝、射频等多种手段进行病灶的切除和止血。

5.1 内镜下黏膜切除术（endoscopic mucosal resection，EMR）是对扁平或隆起的病变，通过用在其基底部注射液体或负压吸引的方法，使病变所在黏膜与其固有层剥离，成为假蒂状息肉，再用圈套的方法，或用高频电切技术切下病变组织和肿瘤[16]。因黏膜下有液体隔离，可避免误伤肠管而并发穿孔的风险。

5.2 内镜下黏膜整片切除术（endoscopic submucosal dissection，ESD）是在EMR 的基础上发展起来的。与EMR 相比，切除的范围稍大，有助于更好的整体切除，实现肿瘤手术的根治。主要是针对乳头癌前病变或癌变早期进行手术，切除深度可包含黏膜全层，黏膜肌层及大部分的黏膜下层。ESD 常用于以下几个方面：（1）被诊断为黏膜内至黏膜下浅表浸润癌；（2）具有黏膜纤维化的病变，其直径2 cm；（3）用圈套器整块切除有困难；（4）大息肉或息肉有早期癌变。

5.3 EP 1983年，Suzuki 等[3]首次报道了施行EP手术治疗十二指肠乳头良性肿瘤2 例获得成功。因手术创伤小，出血少，恢复快，易被患者接受。具体操作是插入十二指肠镜至十二指肠降部，仔细检查乳头及其周围情况，确定肿瘤后，插入圈套器，当完全把肿瘤基底部套住后，收紧并切除肿瘤。及时回收标本，送病理检查。切除创面出血点用氩离子凝固术（argon plasma coagulation，APC）妥善处理。切割和凝血过程应稳妥，止血要彻底可靠[17]。

5.4 内镜双圈回缩切除术 Soma 等[18]报道，对十二指肠乳头良性肿瘤施行内镜双圈回缩切除术12 例获得成功。使用4.2 mm 工作通道的治疗性十二指肠镜进行内镜双圈回缩切除术（TJF-240 Olympus，Optical）；将0.5%靛蓝胭脂红溶液喷洒到肿瘤表面上，观察肿瘤的精确度后，用高频六角形圈套（SD-6L-1 最大环径为22 mm，Olympus）通过器械的端口插入切割圈套；在插入之前，先把切割圈套钩在拉动圈套上，这两个圈套可以插入同一个内镜通道而不会缠结。肿瘤被拉动圈套抓住并拉向十二指肠腔使其更容易完全套住肿瘤，松开拉动圈套后，将肿瘤的基底部环起来，并在安全的边缘收紧切割圈套切割；整个切除采用单极电外科切割电流；切除后将鼻胆引流管放置在胆管中，在胰管中放置一根塑料支架管以免并发胰腺炎。术后发生轻度出血和胰腺炎各1例，均对症治愈。所有患者均在术后3、6、12 个月进行内镜复查和活检，效果满意。这种新型EP 手术技术有两个优点：（1）在内镜下能清楚观察到肿瘤的边缘，可安全、可靠地进行圈套、收紧、切割；（2）通过拉动肿瘤抓取圈套能获得相对较深的垂直边缘并进行切割。

5.5 内镜尼龙绳套扎术 张迎春等[19]报道23 例年龄58～81岁，十二指肠乳头腺瘤3 cm 的患者经内镜尼龙绳套扎治疗。术时先在胆管和胰管放置支架，然后用尼龙绳套圈把肿瘤和支架一并套住、收紧，直至乳头黏膜变为紫红色。术后并发胰腺炎2例，胆管炎1例，均对症保守治愈。1 周后内镜复查，套扎之肿瘤均全部脱落。随访1年，有2 例腺瘤复发。因切下的肿瘤已由肠道排出，故失去了肿瘤标本病理检查的机会。

6 术后并发症

EP 手术的并发症有出血、胰腺炎、胆管炎、穿孔等。一般并发症的症状较轻。Heinzow 等[20]报道，经Mata 分析，一项包含426 例EP 手术的并发症总发生率约为25%。在早期并发症中，胰腺炎发生率为5%～15%，出血发生率为2.0%～16%，总死亡率为0.4%[20]。Ito 等[21]报道EP 手术的并发症中，胰腺炎的发生率为0～30%，出血率为0～30%，胆管炎发生率为0～11%，穿孔发生率为0～7%，晚期并发症主要是乳头狭窄，发生率为0～10%。

7 术后随访

由于EP 术后容易复发，复发率在0～33%。术后必须进行严格的随访。但随访的时间尚无统一的标准。复发性病变通常是良性的，大多数可通过内镜处理[22-23]。

8 讨论

对于十二指肠乳头部肿瘤的手术一直存在着争议。而EP 手术是近几年才得以开展起来的手术，因学者研究的方向不同，观点不一，尚未达成共识，存有下列分歧。

8.1 EP 手术与传统PD 手术 十二指肠乳头肿瘤大多数为良性腺瘤。若为恶性，则就要施行胰十二指肠切除术（pancreatoduodenectomy，PD）。PD 手术创伤大，要改变胃肠道的正常生理通道，并发症发生率高，术后复发率为25%～33%，其死亡率达2%～10%，均比EP 手术的高[17]。而EP 手术创伤小，保持了消化道原有的正常生理通道，并发症发生率低，恢复又快，治疗费用低，很快引起内、外科医师的高度关注，并受到患者的青睐，现有替代传统PD 之势。但Yoon 等[24]报道在66 例乳头肿瘤中，9%的患者已有淋巴结转移，并经历了12 次复发的内镜手术处理。Winter 等[25]在研究中发现，在25 例T1期腺瘤中有28%的患者有淋巴结转移。John 等[26]对十二指肠乳头部肿块157 例进行了研究，其中良性腺瘤51例，恶性腺癌106 例。因在内镜活检阴性病例中，近一半的T1期肿瘤患者已经有淋巴结转移。故建议凡活检证明腺癌者都应进行传统PD手术。Wiel 等[27]报道EP 手术87例，平均年龄65岁，其中56 例（64%）局限于壶腹腺瘤（adenoma confined to the ampulla，ACA），20 例（23%）是 侧向扩散腺瘤（lateral spreading adenomas，LSA），11 例（13%）是导管内延伸腺瘤（introductal extension adenoma，IEA）。肿瘤直径为16.3～41.4 cm。术后22 例发生并发症，其中出血发生率为11.5%，穿孔8.1%。经14 年回顾性列队研究，ACA 的治愈率为87.5%，LSA 的治愈率为85%，而IEA 只有1 例治愈。故推荐施行PD 手术。

8.2 黏膜下注射液体 在黏膜下注射液体可使黏膜与黏膜下组织分离，乳头抬起，虽然便于局限于黏膜上的肿瘤切除，但会给圈套切除带来操作上的困难。若注射液体后乳头不能均匀抬起，则可认为肿瘤已侵及黏膜下层，提示为恶性肿瘤，不宜做EP手术，而应做传统PD 手术。

8.3 整块切除与分片切除

8.3.1 整块切除 整块切除肿瘤是肿瘤手术的基本要求。因为它手术彻底，标本完整，符合病理检查诊断的要求，并可减少出血，缩短手术时间，并有利于麻醉的苏醒[28]。

8.3.2 分片切除（piecemeal resection，PR）对于较大的肿瘤可分片切除，这样层次清楚，避免误伤。文献[18]对十二指肠乳头较大的腺瘤主张分片切除，虽然分块切除会增加手术的时间，存在有肿瘤播散的风险，并影响对标本进行精确的组织病理学的评估。此外，还会增加根除所需的ERCP 检查的次数，分块切除需2.7次，而整块切除只需1次，并强调这对于能避免出血和穿孔等严重并发症而言是值得的。

8.4 支架的放置 术中选择性地放置胆管或胰管支架可更好引流胆汁和胰液，可以减少因消化液的刺激创面而发生迟发性出血，可降低发生术后胰腺炎的风险，并可预防乳头狭窄。但亦有学者认为，只有在胆汁引流不畅或在术时疑有穿孔时才需放置支架。内镜增扩术采用标准十二指肠镜进行，其方式与黏膜病变的圈套息肉切除术类似，但在内镜增扩术后使用支架植入则可预防胰腺炎和胆管的狭窄[12]。在美国消化内镜学会指南中推荐预防性放置胰管支架及术中应用吲哚美辛栓纳肛以降低术后胰腺炎的风险[29-30]。

8.5 术前活检 术前活检尽管有30%恶性肿瘤的漏诊率，但无疑是必不可少的。对获取标本要注意多次、多点和深度。研究表明，在乳头切开10 d 内进行深层活检，每次至少取6 块标本，有助于提高活检病理学检查的准确率[31-32]。

8.6 术后随访时间 由于十二指肠乳头腺瘤切除术后容易复发，复发率在0～33%，特别是FAP者，因其是常染色体显性遗传性疾病（autosomal dominant inheritance，ADI），常并发十二指肠和壶腹部肿瘤。术后必须进行严格的随访，但随访的时间和标准尚未统一。一般认为术后3～6 个月内就应开始复查。之后每隔3～6 个月常规进行复查，持续2 年[33-34]。乳头腺瘤的复发取决于肿瘤的性质，瘤体的大小，有无肿瘤残留，以及医生的专业知识和技术水平。复查若确诊为癌，则应施行传统PD 手术或腹腔镜胰十二指肠切除术（laparoscopic pancreatic duodenectomy，LPD）。

随着医学科学的不断发展，内镜诊疗技术的不断提高，EP 手术作为新兴的微创治疗技术，正逐渐走向成熟。但仍需深入研究，提高认识，达成共识，努力推动其向前发展。