急性脑梗死静脉溶栓后使用丁苯肽和复方丹参注射液疗效观察

饶伟，曹文锋，项正兵，刘世民，周勇良，文安，吴凌峰

（江西省人民医院神经内科南昌医学院第一附属人民医院神经内科,南昌 330006）

当前医疗技术不断进步，在脑血管疾病治疗方面取得的突破技术目前首推静脉溶栓，能够挽救患者的生命，减少神经功能残障。根据国内外相关研究资料，颅内出血达到6%左右[1]，导致临床应用有很大顾虑，给广大患者及家属带来困惑，从而限制其临床应用。如何降低出血并发症，提高溶栓疗效是当前医学界关注的重点方向。

丁苯肽是我国学者由芹菜籽中提取的左旋芹菜甲素，是中药宝库中挖掘出来的瑰宝，为目前我国为数不多的I 类新药。临床研究结果表明，该药具有重构脑血循环、增加缺血区灌注，保护线粒体、减少神经细胞凋亡的作用。可改善急性缺血性脑卒中患者的中枢神经功能损伤，以恢复患者神经功能[2]。复方丹参注射液为中药丹参、降香的有效提取物。具有行气活血、祛瘀止痛的功效。主要用于心脑血管缺血性疾病。根据现有的临床研究方法，丁苯酞适合与复方丹参注射液联用治疗脑卒中[3]。因此，为研究丁苯肽是否降低静脉溶栓出血并发症并提高溶栓疗效，本文进了回顾性研究和分析。

1 对象和方法

1.1 研究对象 入住南昌医学院附属第一人民医院神经内科（江西省人民医院）的缺血性脑血管病患者，时间为2018 年2 月1 日至2019 年12 月31日，纳入标准：（1）年龄超过18 岁；临床首诊缺血性脑卒中患者且发病4.5 h 内；（2）卒中症状持续至少30 min，治疗前症状无明显改善；（3）所有病例均行头颅CT/MRI 检查，经2 名高年资神经内科医师根据检查结果和影像学结果诊断急性脑梗死；（4）治疗前相关知情同意书由患者本人或法定代理人签署。排除标准：（1）CT 检查发现高密度病灶（出血）、ASPECT 评分小于6 分、脑沟消失或颅内低密度区域超过1/3 大脑中动脉供血范围；（2）神经功能缺损考虑与癫痫发作相关；（3）近7 d 内有不宜压迫止血部位行动脉穿刺；近14 d 内有大手术史；近21 d 内有泌尿道或消化道出血；（4）发现有外伤骨折或活动性内出血的证据；（5）3 m 内有脑梗死史；既往有颅内出血病史或怀疑有出血史，脑动静脉畸形或颅内动脉瘤病史；（6）有明显出血倾向：血小板计数＜100×109/L；正在使用抗凝治疗，出凝血时间检查高于正常值高限或INR＞1.5 之一者；（7）溶栓前血压＞185 mmHg 或舒张期血压＞110 mmHg，且经积极降压治疗不能达标者；（8）血糖＜2.7 mmol/L或＞22.2 mmol/L 且不能纠正者；（9）妊娠；（10）患者及家属不同意且签署拒绝知情同意书。

本研究全部患者均记录年龄、性别等人口统计学资料，采集2 型糖尿病、脂蛋白异常血症、高血压病、心脏病（除外房颤）、房颤、嗜酒和吸烟等不良嗜好病史，并在入院24 h 内行血常规、出凝血时间、生化、血脂全套、血糖、心电图、颈动脉超声等检查，并行美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分。

1.2 检查方法（1）头颅CT 采用GE Revolution CT。（2）头颅MRI 采用GE Discovery750 3.0T 磁共振。（3）溶栓药物 注射用重组人组织型纤溶酶原激活剂（Rt-PA，德国勃林格殷格翰公司生产）。

1.3 处理方法[4]

1.3.1 Rt-PA 静脉注射剂量按0.9 mg/kg，最大剂量90 mg，其中10%在1～2 min 内静脉推注，剩余90%用微量泵静脉滴入，时间为1 h。溶栓治疗后24 h 复查头CT 或MRI 证明无出血后给予阿司匹林肠溶片（100 mg/片，拜耳制药有限公司，治疗方案为100 mg/d）和/或氯吡格雷（75 mg/片，杭州赛诺菲安万特民生制药有限公司）和阿托伐他汀（20 mg/片，辉瑞制药有限公司，治疗方案为20 mg/d）。

1.3.2 静脉溶栓患者分为实验和对照组 实验组为溶栓当日给予静脉滴注丁苯酞氯化钠注射液和复方丹参注射液。丁苯酞氯化钠注射液，每日2 次，每次25 mg（100 mL），每次滴注时间不少于50 分钟，两次用药时间间隔不少于6 小时，疗程14 天，后序贯给予丁苯酞软胶囊，每日3 次，每次0.2g，疗程总计1 个月。复方丹参注射液，每次20 mL+5%葡萄糖注射液250 mL，每次滴注时间不少于60 分钟，疗程14 天。对照组不给予上述治疗，按脑梗死常规治疗处理。

1.3.3 根据患者具体病情给予管理血糖、血压等药物治疗。

1.3.4 本研究所有患者溶栓前、溶栓后24 h、7 d 行NIHSS 评分。观察指标：（1）临床疗效评估：比较两组疗效差异，主要比较出院后90 d 良好预后率。良好预后率=mRS 评分0～1 分的例数/该组总例数×100%。(2) 出血并发症（脑出血、消化道出血、呼吸道出血、牙龈出血、泌尿道出血等）。

1.4 统计学方法 应用SPSS（23.0）软件包进行统计学分析，数值用()表示。计量资料数据比较采用t 检验，计数资料采用χ2检验。

2 结果

2.1 人口统计学特征和基线资料 研究共纳入170例患者，剔除不符合要求者试验组27 例和对照组5 例，最终入组试验组108 人，男性66 人，女性42人，均数为（68.5±12.9）岁。另设对照组患者30 人,男性21 人，女性9 人，均数为（69.1±12.2）岁。两组患者的人口特征，年龄、性别、糖尿病、高血压、心脏病（除外房颤）、房颤、血脂异常、嗜酒、吸烟、既往患病史及入院时NIHSS 评分无统计学差异。见表1。

2 组治疗后临床疗效的比较：出院后90 d 时随访发现，治疗组预后良好率高于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05），见表1。

2.2 并发症比较 见表2。

3 讨论

脑血管疾病是危害我国居民身体健康主要疾病之一，是导致我国居民死亡的第一位原因，该病具有高发病率、致残率，约2/3 存活者遗留不同程度残疾。更为严重的是，目前发病率还以每年8.7%速度上升，且发病年龄呈现低龄化趋势，所以对该病的防治是当前国内外的研究重点。

虽然国内外医疗科技水平不断提高，但对急性缺血性脑血管病的有效治疗方法也仅有静脉溶栓、早期血管内治疗[5]及康复治疗等，能够真正挽救患者生命，减少其神经功能残障。但是静脉溶栓并发出血特别是颅内出血是临床医师必然要面对的问题，根据国内外相关研究资料，症状性脑出血高达6%左右[1,6-7]，导致临床使用有很大顾虑，也给广大患者及家属带来困惑，从而限制其临床应用，如何有效降低出血风险，提高溶栓效果是当前医学界关注的重点。

国内外相关研究揭示，缺血性脑卒中后脑损伤的病理机制累及多个环节，最关键之处在于血流中断后出现缺血缺氧反应，是一个多靶点参与的过程，导致有多个病理环节参与其中，包括炎症因子瀑布效应、血脑屏障破坏、兴奋性氨基酸激活等原因，形成恶性循环[8]，最终导致血管神经元单位破坏，导致出血甚至是症状性脑出血等不良后果。

目前对静脉溶栓后症状性脑出血（SICH）定义尚无定论[9-12]，一般认为可参考海德堡定义[13]：有脑出血，与神经功能恶化前即刻相比，临床症状评估NIHSS 评分增加≥4 分；或新发脑出血并出现新的神经系统症状，单项NIHSS 评分≥2 分。另外影像学上将其分型为；H1、H2、PH1、PH2 及远隔部位出血。而溶栓后脑出血风险因素有很多[14-16]，如高龄（微血管发病高）、高血压（动脉管壁的破坏）、糖尿病（动脉管壁缺氧和营养不佳）、脑小血管病（微血管病变微出血）、DNT 时间长（脑组织缺血时间长）、NIHSS 评分高（脑损伤面积大）、影像检查发现超过三分之一大脑中动脉供血区域低密度影（脑组织损伤面积大）等。原因包括前4 种与神经血管单元功能下降有关，导致小血管透明样变，后2 种与病情严重程度有关。关键原因还是神经血管单元受损，血脑屏障破坏及血管通透性增加。炎症因子的聚集和兴奋性氨基酸的释放会进一步加重恶性大循环，如何降低溶栓后脑出血风险是当前研究热点。

从本研究结果可以发现，丁苯肽在静脉溶栓时使用可提高其疗效。治疗组脑出血占比13%，其中PH2 型脑出血比例为1.9%，而对照组脑出血占比23.3%，PH2 型脑出血比例为6.7%，与国内外相关研究结果类似。丁苯肽联合复方丹参注射液治疗对急性缺血性脑卒中患者的中枢神经损伤有改善作用。对脑梗死急性期患者，本药可通过重构脑血循环（增加脑血流量，避免细胞死亡和凋亡，从而减少氧自由基和兴奋性氨基酸释放）、增加缺血区灌注和保护线粒体（避免细胞凋亡），起到减轻脑水肿及减少缺血半暗带的作用，改善神经功能缺损，促进患者功能恢复。复方丹参注射液为中成药，西医研究发现其通过清除氧自由基、降低全血粘度，达到改善脑组织缺血缺氧的作用，可促进患者受损的神经功能恢复。因此两种药物在多个环节共同作用，阻断恶性循环通路，减少细胞凋亡坏死，保护血脑屏障，减轻脑水肿，达到保护缺血再灌注损伤的目的。二者在发挥保护脑缺血再灌注损伤方面有显著协同效应。

本研究虽然发现丁苯肽联合复方丹参治疗组在急性脑梗死静脉溶栓后出血并发症比率较对照组低，但统计学却未发现能降低出血并发症，可能与本研究样本量小有关，也可能与患者本身病情有关，以后尚需要扩大样本量以进一步研究其作用。