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儿童溶血尿毒综合征的临床特征分析

2022-12-13张维娜汪海涛

安徽医学 2022年11期
关键词:补体血浆肾病

张维娜 朱 颖 汪海涛 邓 芳

溶血尿毒综合征(hemolytic uremic syndrome, HUS)是由各种原因导致的以溶血性贫血、血小板减少和急性肾损伤三联征为主要特点的急性病症,属于血栓性微血管病(thrombotic microangiopathy, TMA)。根据发病机制不同,HUS分为典型HUS和非典型HUS。典型HUS主要与产志贺菌素的大肠杆菌有关,病死率低;非典型HUS是非腹泻相关的HUS,可分为原发性和继发性2种。非典型HUS在儿童中发病率为5/10万[1],极其罕见,病死率高,超过50%的患儿进展为终末期肾病(end stage renal disease,ESRD)[2]。临床上HUS表现不一,给诊断带来困难,在有肾脏病理和基因检测结果的前提下,更能促进HUS的精准诊断。本文回顾性分析34例小儿HUS临床资料,对其临床特点进行分析总结,以期为后续研究提供思路。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集安徽省儿童医院2004年4月至2022年2月收治的HUS患儿34例,其中典型HUS 8例,非典型HUS 26例,均为散发病例,按照发病时间由近及远编号为P1~P34。其中男患儿22例,女患儿12例,均无家族及遗传史;发病年龄14天至9岁,平均(4.5±3.1)岁,其中<3岁7例、3~6岁10例、≥6岁17例。住院结局:27例经过治疗后顺利出院;1例患儿遗留肾损害;1例患儿病程长,最终因合并顽固性高血压、肺出血、多器官功能衰竭等死亡;1例为新生儿,由于外周循环血容量不足,无法行血液净化治疗,治疗效果不佳死亡;另有4例因经济因素自动出院。

1.2 纳入与排除标准 所有患儿均符合HUS诊断标准[3]:①机械性、非免疫性溶血性贫血(血红蛋白<100 g/L,乳酸脱氢酶升高,结合珠蛋白检测阴性),伴有破碎的红细胞;②血小板降低(<150×109/L);③急性肾损伤(血肌酐>正常高限)。排除血栓性血小板减少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura,TTP)、溶血性贫血、急性肾损伤等患儿。

1.3 方法

1.3.1 临床资料收集 收集患儿临床资料,包括一般情况(年龄、性别等)、临床表现、治疗前后实验室指标[包括血红蛋白、血小板、肌酐、乳酸脱氢酶、补体C3、肌酸激酶、胱抑素C、尿酸、尿β2微球蛋白]补体因子、基因测序、肾脏病理、治疗和转归情况。

1.3.2 补体因子检查 收集患儿外周血,行人补体因子H因子(complement factor H,CFH)、I因子(complement factor I,CFI)、人补体C3转化酶抗体(complement C3 invertase antibody,C3c-Ab)、补体因子H抗体(complement factor H,antibody,CFH-Ab)浓度检测,ADAMSTS13活性及抑制性抗体检测(委托广州金域医学检验公司完成)。

1.3.3 基因测序检查 收集患儿及其家庭成员外周血2 mL,提取基因组DNA后采用家系全外显子组测序(委托北京智因东方转化医学研究中心有限公司完成)。

1.3.4 肾脏病理检查 在B超定位下行肾穿刺活检术,用意大利生产的HS Hospital sericeS,P,A普利塞自动活检穿刺针进行穿刺。所获取的肾组织采用石蜡包埋切片,常规进行苏木精-伊红染色,过碘酸六胺银染色,取得肾组织常规进行光镜,免疫荧光及电镜检查,采用直接免疫荧光检测lgG、lgA、lgM、补体C3、补体C1q等。

1.3.5 血液净化 包括血浆置换(plasma exchange,PE)和血液透析滤过(continuous renal replacement therapy,CRRT),PE采用瑞典金宝 Gambro Prismaflex,血浆分离器为瑞典金宝膜型血浆分离器TPE1000(BW<30 kg)或TPE2000(BW<30 kg)。每次PE需2 h,血浆置换量以(40~60)mL/kg计算。CRRT采用瑞典金宝Gambro Prismaflex,滤器选用金宝聚丙烯腈AN69(M60),应用连续性静-静脉血液透析滤过模式,治疗时间每次8~12 h。

2 结果

2.1 临床表现及实验室检查 34例HUS患儿中,起病前呼吸道感染诱因17例(50%),腹痛或呕吐8例(23.5%);肉眼/镜下血尿16例(47%),面色苍黄18例(52.9%);嗜睡3例(8.8%),抽搐2例(5.8%)。1例合并急性胰腺炎,1例合并胆石症,9例合并血压升高,6例合并肺出血,3例合并严重感染。19例HUS行血液净化治疗前后指标变化情况见表1。

表1 19例HUS行血液净化治疗前后指标变化情况

2.2 补体因子检测结果 6例患儿行补体因子检测,CFI和C3c-Ab均在正常范围内。1例CFH降低,1例CFH-Ab异常;ADAMTS13活性及其抑制性抗体均阴性。见表2。

表2 6例HUS患儿补体因子检测结果

2.3 基因检测结果 7例患儿行基因检测,4例阳性,2例CFI突变,1例为CFHRI/CFHR3突变,1例为AGXT突变,3例阴性。见表3。

表3 7例HUS患儿基因检测结果

2.4 肾脏病理结果 6例患儿行肾脏穿刺活检,光镜检查均可见肾小球系膜细胞和基质不同程度弥散或节段增生,电镜可见毛细血管襻内皮细胞增生和肿胀,小动脉管壁增厚,管腔狭窄;肾小管上皮细胞空泡变性,肾间质可见炎症细胞浸润。其中1例可见间质性炎症细胞浸润,灶性肾小管上皮细胞刷状缘消失;2例可见小细胞纤维性新月体形成;2例可见肾小球细胞球性硬化;1例可见毛细血管管腔内淤血伴微血栓形成;1例可见管腔内有红细胞碎片、血小板和凝聚的纤维素,免疫荧光3例有lgG沉积,4例有lgM沉积,4例有lgA沉积,3例有C3沉积,1例有C1q沉积,FIb和ALB均阴性。其中P2患儿病理提示lgA肾病(节段性硬化5/34,新月体5/34)伴急性肾小管损伤,lee分级[4]:IV级;牛津分类[4]:M1 E1 S1 T0 C1。P5患儿病理提示草酸盐肾病版急性肾小管-间质损伤(在慢性病变基础上),大部分肾小管上皮细胞坏死脱落,管腔内可见圆盘状结晶。

2.5 治疗及转归 所有患儿均给予对症治疗(包括维持水电解质、酸碱平衡,控制血压)。一般治疗:13例给予缬沙坦或福辛普利减少尿蛋白治疗;14例输注新鲜冰冻血浆;5例输注悬浮红细胞;26例患儿联合糖皮质激素治疗(其中1例病理提示新月体肾小球肾炎,给予大剂量甲强龙治疗);1例给予免疫抑制剂(环磷酰胺,病理提示lgA肾病IV级)。血液净化治疗:19例行PE治疗,其中8例有顽固性高血压,肺水肿,肺出血患儿PE联合CRRT治疗。转归:26例症状好转,肾功能恢复;1例遗留肾损害;2例死于肺水肿,多器官功能衰竭;另有4例因经济因素或治疗效果不佳自动出院。

3 讨论

HUS典型临床表现为微血管性溶血性贫血、血小板减少、肾功能损害,此病起病急,预后差,病死率高。HUS和TTP同属血栓微血管病,TTP的发病机制为遗传性或获得性ADAMTS13活性降低[5](<10%),而本组研究中HUS患者该酶活性正常(30%~100%),二者可鉴别。HUS临床上表现常不典型,给诊断带来困难,随着病理、生理学研究的不断深入,尤其是在基因和病理等辅助手段的帮助下,减少了误诊率,更降低了此类患者进展成ESRD的概率。

本研究结果显示,19例HUS患儿行血液净化治疗前后除典型指标外,其他如乳酸脱氢酶、肌酸激酶、尿酸、胱抑素C、尿β2微球蛋白均有不同程度升高。研究[6]显示,HUS可累及多系统,主要是肾脏,其次是消化道、心血管、神经系统。国内外研究[7-9]表明,aHUS常与补体遗传学缺陷和H因子相关蛋白自身抗体相关。前者包括CFI、CFH、膜辅助蛋白等;后者包括CFHR1-5,均与补体成分C3b结合,导致补体调节系统调节异常。本研究由于样本量不足,补体因子和基因检测均外送,本研究6例患儿补体因子检测结果提示,1例CFH补体因子缺陷,而CFH是调节旁路途经中最重要的蛋白质,其浓度下降,不能有效地抑制补体旁路途径。7例行基因检测,其中2例CFI基因突变,1例为CFHRI/CFHR3基因突变。aHUS患者中最常见的基因异常主要有CFI突变、CFHR1缺失、CFHR1/CFHR3联合缺失、CFHR5突变等[10]相符。aHUS应在诊断24 h内开始进行血浆置换治疗[11],血浆置换可清除异常的补体调节蛋白和致病因子,同时补充正常的补体调节蛋白[11]。本研究中19例患者行PE治疗,实验室指标均有好转,然而Cochat等[12]研究发现,PE对于肾功能损伤毒素的清除以及水电解质、酸碱平衡紊乱效果欠佳,联合CRRT可以有效地纠正电解质紊乱,并且模仿人肾小球持续滤过的功能,清除体内水分[13]。本研究中合并肺出血、肺水肿、心力衰竭、顽固性高血压者,联合CRRT治疗后,均取得较满意的效果。

本研究纳入了一些病情进展不顺利或肾功能持续异常的HUS患儿,1例患儿以肾病综合征起病,行肾脏穿刺提示lgA肾病,给予泼尼松联合环磷酰胺治疗,反复肉眼血尿无法缓解,基因检测提示为aHUS。HUS合并lgA肾病在国内外均罕见报道,朱莉等[14]研究证实了CFH、CFHR3和CFHR1变体与IgA肾病患者循环CFH水平和系膜C3的沉积有显著相关性,其中含有的IgA1免疫复合物可引发肾小球损伤。另一部分病例确以“三联征”表现起病,基因表型结果却为临床提供新的治疗思路。如本研究中1例3个月大患儿,临床诊断为aHUS,多次血液净化治疗效果不佳,其病理提示草酸盐肾病,基因提示AGXT基因变异,原发性高草酸尿症1型[15]。针对这种情况,及时予患儿补充维生素B6以及口服枸橼酸盐并联合血液净化治疗,病情得以缓解。故对于临床上一些病情进展不顺利或肾功能持续异常的HUS,尽早肾穿刺活检联合基因尤其必要,可协助诊断及评估预后。

综上所述,溶血尿毒综合征临床表现复杂,必须结合病理、基因检测结果综合分析;对于合并高血压、肺出血或严重肾功能损害者,血浆置换联合血液透析滤过治疗可获得较好疗效。

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