非瓣膜性心房颤动患者发生急性缺血性脑卒中的危险因素研究

徐建昌，饶盼盼，王晞

心房颤动是一种与年龄相关的疾病，由于心房无规律收缩、不协调运动而导致心功能失调，易发生卒中、心力衰竭及认知障碍，其中急性缺血性脑卒中是患者致残、死亡的主要原因，给患者及其家庭带来沉重的负担［1］。目前，预防心房颤动患者发生缺血性脑卒中的主要方法有抗凝治疗、消融手术及左心耳封堵术，但何时采取抗凝治疗及手术治疗仍存在争议。因此，早期识别伴有缺血性脑卒中高风险的心房颤动患者具有重要现实意义。尽管CHA2DS2-VASc评分是心房颤动患者抗凝治疗的主要依据，但该评分系统尚未纳入生化指标。本研究旨在分析非瓣膜性心房颤动（non-valvular atrial fibrillation，NVAF）患者发生急性缺血性脑卒中的危险因素，旨在为有效预防NVAF患者发生急性缺血性脑卒中提供一定参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性选取2020年1月至2022年9月武汉大学人民医院收治的合并急性缺血性脑卒中的130例NVAF患者作为观察组，另选取同期就诊于本院的未合并急性缺血性脑卒中的178例NVAF患者作为对照组。纳入标准：（1）心脏彩超检查显示无瓣膜器质性病变；（2）临床资料完整。排除标准：（1）合并严重心、肝、肺、肾功能不全者；（2）合并肿瘤者；（3）合并严重全身性感染性疾病者；（4）合并心肌梗死、下肢静脉血栓形成、自身免疫性疾病者；（5）合并心肌炎、心肌病者。本研究通过武汉大学人民医院伦理委员会审核批准。

1.2 观察指标 收集患者的基线资料、实验室检查指标及超声心动图检查结果。其中基线资料包括年龄、性别、吸烟史、饮酒史、合并症（包括高血压、糖尿病、心力衰竭发生情况）、药物使用情况（包括抗凝药、抗血小板药、他汀类药使用情况）及CHA2DS2-VASc评分；实验室检查指标包括红细胞分布宽度（red cell distribution width，RDW）、中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、糖化白蛋白、肌酐、游离脂肪酸、尿酸、空腹血糖、补体C1q、TC、TG、HDL-C、LDL-C、凝血酶时间、活化部分凝血活酶时间、纤维蛋白原；超声心动图检查结果包括左心房直径（left atrial diameter，LAD）、左心室直径（left ventricular diameter，LVD）、右心房直径（right atrial diameter，RAD）、右心室直径（right ventricular diameter，RVD）、左心室射血分数（left ventricle ejection fraction，LVEF）。

1.3 统计学方法 使用SPSS 26.0统计学软件进行数据处理。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，两组间比较采用成组t检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验；NVAF患者发生急性缺血性脑卒中的影响因素分析采用多因素Logistic回归分析。使用Graphpad Prism绘制ROC曲线以评估CHA2DS2-VASc评分、NLR、游离脂肪酸及其联合对NVAF患者发生急性缺血性脑卒中的诊断价值。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基线资料比较 两组患者性别、吸烟史、饮酒史、糖尿病发生率、心力衰竭发生率、药物使用情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组患者年龄大于对照组，高血压发生率、CHA2DS2-VASc评分高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者基线资料比较Table 1 Comparison of baseline data between the two groups

2.2 两组患者实验室检查指标和超声心动图检查结果比较两组患者肌酐、尿酸、TC、TG、HDL-C、LDL-C、凝血酶时间、LAD、RAD、RVD、LVEF比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组患者RDW大于对照组，NLR、糖化白蛋白、游离脂肪酸、空腹血糖、补体C1q、纤维蛋白原高于对照组，活化部分凝血活酶时间短于对照组，LVD小于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者实验室检查指标和超声心动图检查结果比较（±s）Table 2 Comparison of laboratory examination indexes and echocardiographic examination results between the two groups

表2 两组患者实验室检查指标和超声心动图检查结果比较（±s）Table 2 Comparison of laboratory examination indexes and echocardiographic examination results between the two groups

注：RDW=红细胞分布宽度，NLR=中性粒细胞与淋巴细胞比值，LAD=左心房直径，LVD=左心室直径，RAD=右心房直径，RVD=右心室直径，LVEF=左心室射血分数

项目 对照组（n=178）观察组（n=130） t值 P值RDW（fl） 43.0±4.2 44.6±5.9 -2.858 0.005 NLR 2.0±1.0 4.2±2.7 -8.717 ＜0.001糖化白蛋白（g/L） 4.5±1.2 5.1±1.6 -3.189 0.002肌酐（μmol/L） 72±20 77±29 -1.780 0.077游离脂肪酸（mmol/L） 0.33±0.210.62±0.35-8.526＜0.001尿酸（μmol/L） 376±108 372±127 0.306 0.760空腹血糖（mmol/L） 5.1±1.2 5.9±1.9 -4.555＜0.001补体C1q（mg/L） 170±31 181±37 -2.761 0.006 TC（mmol/L） 3.97±0.87 3.96±0.97 0. 131 0.896 TG（mmol/L） 1.37±0.701.30±0.90 0.837 0.403 HDL-C（mmol/L） 1.05±0.261.05±0.31-0.027 0.978 LDL-C（mmol/L） 2.28±0.752.34±0.80-0.657 0.512凝血酶时间（s） 12.3±3.2 12.0±1.7 1. 170 0.243活化部分凝血活酶时间（s） 29.2±4.8 27.9±3.5 2.913 0.004纤维蛋白原（g/L） 2.70±0.68 3.17±1.12-4.253＜0.001 LAD（mm） 41.8±6.2 42.2±6.6 -0.564 0.573 LVD（mm） 46.9±4.5 45.6±4.8 2.365 0.019 RAD（mm） 40.5±6.3 40.5±6.8 -0.069 0.945 RVD（mm） 21.6±2.4 21.1±2.9 1.588 0.113 LVEF（%） 55.3±5.0 54.8±5.8 0.670 0.504

2.3 NVAF患者发生急性缺血性脑卒中影响因素的多因素Logistic回归分析 将表1～2中有统计学差异的指标作为自变量，将NVAF患者是否发生急性缺血性脑卒中（赋值：未发生=0，发生=1）作为因变量进行多因素Logistic回归分析，结果显示，CHA2DS2-VASc评分、NLR、游离脂肪酸是NVAF患者发生急性缺血性脑卒中的独立影响因素（P＜0.05），见表3。

表3 NVAF患者发生急性缺血性脑卒中影响因素的多因素Logistic回归分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of acute ischemic stroke in patients with NVAF

2.4 CHA2DS2-VASc评分、NLR、游离脂肪酸及其联合对NVAF患者发生急性缺血性脑卒中的诊断价值 ROC曲线分析结果显示，CHA2DS2-VASc评分、NLR、游离脂肪酸诊断NVAF患者发生急性缺血性脑卒中的AUC分别为0.814、0.788、0.769；CHA2DS2-VASc评分+NLR、CHA2DS2-VASc评分+游离脂肪酸、NLR+游离脂肪酸及三者联合诊断NVAF患者发生急性缺血性脑卒中的AUC分别为0.885、0.872、0.823、0.898，见图1～2、表4。

表4 CHA2DS2-VASc评分、NLR、游离脂肪酸及其联合对NVAF患者发生急性缺血性脑卒中的诊断价值Table 4 Diagnostic value of CHA2DS2-VASc score，NLR，free fatty acid and their combination on acute ischemic stroke in NVAF patients

图1 CHA2DS2-VASc评分、NLR、游离脂肪酸诊断NVAF患者发生急性缺血性脑卒中的ROC曲线Figure 1 ROC curve of CHA2DS2-VASc score，NLR and free fatty acid in diagnosis of acute ischemic stroke in NVAF patients

图2 CHA2DS2-VASc评分、NLR、游离脂肪酸联合诊断NVAF患者发生急性缺血性脑卒中的ROC曲线Figure 2 ROC curve of combination of CHA2DS2-VASc score，NLR and free fatty acid in the diagnosis of acute ischemic stroke in NVAF patients

3 讨论

心房颤动是急性缺血性脑卒中的主要原因，而急性缺血性脑卒中又是导致心房颤动患者残疾、死亡的重要原因。虽然射频消融术及一站式手术方案（射频消融术+左心耳封堵术）越来越被推荐用于治疗心房颤动［2］，但高龄、基础条件差、复发风险较高的心房颤动患者仍很难维持窦性心律，故预防脑卒中仍然是NVAF患者的治疗关键。

大量研究表明，CHA2DS2-VASc评分是心房颤动患者发生缺血性脑卒中的独立危险因素［3-4］。但CHA2DS2-VASc评分未纳入实验室检查指标，缺乏量化指标。本研究结果显示，CHA2DS2-VASc评分升高是NVAF患者发生急性缺血性脑卒中的危险因素，其诊断NVAF患者发生急性缺血性脑卒中的AUC为0.814。

NLR是一种新型炎症指标［5］，由Bass于1983年首次提出，研究发现其与肿瘤、胰腺炎、脓毒症、肺部常见疾病及抑郁症等密切相关［6-10］。近年来，有研究发现NLR在心房颤动复发及急性心肌梗死、心力衰竭、高血压、心肌炎瓣膜病发生中具有一定作用［11-16］。黄锐等［17］研究表明，NLR可以作为心房颤动并发症及心房颤动复发的预测指标。伍小山等［18］研究表明，NLR与急性大面积脑梗死的发生密切相关。张祥钦［19］研究发现，NLR与脑梗死面积呈正相关。本研究结果显示，NLR升高是NVAF患者发生急性缺血性脑卒中的危险因素，其诊断NVAF患者发生急性缺血性脑卒中的AUC为0.788，与既往研究结果［20］基本一致。

游离脂肪酸是一种脂肪酸代谢过程中产生的中间代谢产物，因未与胆固醇、甘油等发生酯化反应，故又被称为非酯化脂肪酸［21-22］。研究表明，机体能量消耗殆尽时会分解中性脂肪酸，产生游离脂肪酸以提供能量［23］。游离脂肪酸与脂肪代谢、糖代谢及内分泌代谢密切相关［24］。本研究结果显示，游离脂肪酸升高是NVAF患者发生急性缺血性脑卒中的独立危险因素，其诊断NVAF患者发生急性缺血性脑卒中的AUC为0.769。NVAF患者发生急性缺血性脑卒中时，机体处于应激状态，其内分泌及代谢系统发生紊乱，进而有利于游离脂肪酸的产生；其次，机体面临急性事件时伴有葡萄糖应激性升高、胰岛素抵抗、脂肪代谢活跃，进而利于游离脂肪酸的产生。CHOI等［25］进行的前瞻性研究结果发现，游离脂肪酸与心源性脑卒中的发生密切相关，该研究证实除CHA2DS2-VASc评分外，游离脂肪酸也是一种预测心房颤动患者发生缺血性脑卒中的生物标志物。CHO等［26］研究证实，心外膜脂肪组织和游离脂肪酸是心房颤动患者发生缺血性脑卒中的独立危险因素。本研究结果与之一致，且本研究还在CHA2DS2-VASc评分基础上，联合NLR和游离脂肪酸诊断NVAF患者发生急性缺血性脑卒中，结果显示，CHA2DS2-VASc评分+NLR、CHA2DS2-VASc评分+游离脂肪酸、NLR+游离脂肪酸及三者联合诊断NVAF患者发生急性缺血性脑卒中的AUC分别为0.885、0.872、0.823、0.898。

综上所述，CHA2DS2-VASc评分、NLR、游离脂肪酸升高是NVAF患者发生急性缺血性脑卒中的危险因素，且三者联合对NVAF患者发生急性缺血性脑卒中具有中等诊断价值。但本研究为单中心研究、样本量有限，且为回顾性研究，结果存在一定偏倚，因此所得结论仍有待高质量研究进一步证实。

作者贡献：徐建昌、王晞进行文章的构思与设计；王晞进行研究的实施与可行性分析，负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责、监督管理；徐建昌、饶盼盼进行数据收集、整理、分析；徐建昌进行结果分析与解释，负责撰写、修订论文。

本文无利益冲突。