达托霉素用于治疗缓症链球菌血症并化脓性脑膜炎1例

胡田田， 陶艳玲

恶性血液病患者化疗后常伴有粒细胞缺乏，极易发生各种感染，而近年来，革兰阳性球菌已成为社区、医院获得性感染的重要致病菌。粒细胞缺乏患者合并革兰阳性球菌感染往往起病急、病情危重，临床治疗难度大。达托霉素是一种新型环脂肽类抗生素，主要针对革兰阳性球菌，尤其是耐万古霉素肠球菌（VRE）、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、青霉素耐药肺炎链球菌（PRSP）等，临床适应证为复杂皮肤及软组织感染、金黄色葡萄球菌血症、以及伴发的右侧感染性心内膜炎。本研究回顾1例白血病化疗患儿合并缓症链球菌血症及中枢神经系统感染，应用达托霉素治疗的过程及效果，并进行相关文献复习。

1 病例资料

患儿男，6岁，确诊为“急性髓系白血病（AML1-ETO阳性）”，本次入院给予“磷酸氟达拉滨、盐酸阿糖胞苷”化疗，化疗后出现严重骨髓抑制，粒细胞缺乏状态持续达22 d，粒细胞缺乏期间患儿出现发热，立即给予亚胺培南-西司他丁联合卡泊芬净抗感染，同时抽取血培养。实验室检查示血C反应蛋白 94 mg/L，降钙素原1.94 μg/L， 第2天血培养回示为革兰阳性球菌，遂联合万古霉素抗感染。第5天血培养回示缓症链球菌阳性，对万古霉素、利奈唑胺、氯霉素、克林霉素、左氧氟沙星敏感，对头孢噻肟、头孢曲松、红霉素、头孢吡肟、青霉素耐药，对氨苄西林中介。第6天患儿出现头痛、呕吐，脑脊液检查回示潘氏试验阳性，白细胞4×106/L，蛋白0.97 g/L，葡萄糖3.4 mmol/L，脑脊液培养示缓症链球菌阳性，药敏结果同前。据此，化脓性脑膜炎诊断明确，继续给予万古霉素抗感染治疗。第14天仍发热，复查脑脊液示白细胞8×109/L，脑脊液蛋白1.31 g/L，葡萄糖2.3 mmol/L，脑脊液培养示缓症链球菌仍阳性，万古霉素调整为利奈唑胺继续抗感染治疗。第18天骨髓抑制开始恢复，但患儿仍发热。第24天复查脑脊液示潘氏试验阳性，白细胞12×109/L，多个核细胞占比0.4，脑脊液蛋白1.44 g/L，葡萄糖1.8 mmol/L，脑脊液培养及药敏试验同前。第30天复查脑脊液示白细胞145×109/L，多个核细胞占比0.1，脑脊液蛋白0.87 g/L，葡萄糖1.9 mmol/L，脑脊液培养及药敏试验同前。

患儿于粒细胞缺乏期间发生缓症链球菌血症并化脓性脑膜炎，已先后给予万古霉素、利奈唑胺抗感染治疗30 d，且骨髓抑制已恢复，复查血培养转阴性，但患儿仍反复发热，脑脊液检查提示白细胞计数、蛋白进行性增高，葡萄糖降低，培养回示缓症链球菌持续阳性，且病程中行超声心动图检查无异常，排除感染性心内膜炎，2次颅脑MRI检查均无异常，排除脑炎并发症，考虑感染未控制。征得家长同意后抗生素更换为注射用达托霉素，用量为每天9 mg/kg。用药2 d后热峰逐渐降低、发热频次减少，5 d后体温恢复正常。第9天复查脑脊液示白细胞26×109/L，蛋白0.5 g/L，葡萄糖2.4 mmol/L，培养转阴。第14天复查脑脊液示白细胞2×109/L，蛋白及葡萄糖正常，培养持续阴性。治疗14 d后停药，使用过程中未发现不良反应，未监测到肌酸磷酸激酶、肾功能方面的异常。随访至今未再出现脑炎症状，期间复查脑脊液持续阴性。

2 讨论

缓症链球菌为革兰阳性球菌，属于草绿色链球菌的一种，是口咽部正常定植菌。在机体免疫功能低下时成为条件致病菌，可侵入机体引起败血症、亚急性心内膜炎、肺炎、脑膜炎等，严重者可引起链球菌中毒性休克综合征。恶性血液病患者细菌感染发生率高，其中血流感染是常见且严重的并发症，死亡率高[1]。有研究显示，革兰阳性球菌引起的菌血症所占比例逐渐上升，其中草绿色链球菌为主要病原菌，而缓症链球菌是草绿色链球菌中主要的致病菌种[2-4]，往往起病急，病情危重。白血病及肿瘤患者感染缓症链球菌的高危因素有粒细胞缺乏[3-4]、白血病未缓解状态[3]、抗生素暴露[3]、应用抑酸剂[5]、化疗导致黏膜损伤、留置外周中心静脉导管（PICC）等，而本例患儿粒细胞缺乏时间长，有留置PICC及发病前应用“抑酸剂、广谱抗生素（头孢哌酮-舒巴坦）、甲氧嘧啶-磺胺甲唑”病史，具有发病的高危因素。

以往缓症链球菌多对青霉素敏感，但近年来该菌耐药性增加，对青霉素敏感率下降，本例患儿药敏结果显示对青霉素耐药，对万古霉素、利奈唑胺、氯霉素等敏感，故先后选用万古霉素、利奈唑胺，虽然血培养很快转阴，但仍持续发热、脑脊液检查异常，抗感染效果并不理想。而氯霉素因不良反应大限制了其使用，此时，达托霉素作为一种新型抗革兰阳性球菌药物成为挽救性治疗的选择。

达托霉素是从玫瑰孢链霉菌发酵液中提取的环脂肽类抗生素，对革兰阳性菌，特别是MRSA、VRE和肺炎链球菌均有强大的杀菌作用[6-7]，主要推荐用于复杂皮肤及软组织感染、血流感染、心脏感染，临床也有用于骨关节感染、骨髓炎及尿路感染的报道，且被证实有效[8-11]。而达托霉素由于分子量大，蛋白质结合程度高（＞90%），中枢神经系统渗透性低，故其对中枢神经系统感染治疗的有效性及安全性尚未建立。但随着多重耐药菌发生率增高，特别是MRSA、VRE等，传统抗感染治疗方案如万古霉素、利奈唑胺等有可能失败，此时达托霉素作为挽救性方案，国内外均有用于中枢神经系统感染治疗的尝试，且部分取得成功。杨光等[12]用达托霉素治疗11例革兰阳性球菌感染患者，其中包括4例颅内感染；Taglietti等[13]治疗1例由社区获得性MRSA感染导致的多发脓肿（累及皮肤、软组织、肌肉及脑部）患者，在给予利奈唑胺和氧氟沙星治疗失败后，给予常规剂量达托霉素（每天6 mg/kg）治疗后患者康复出院；Le等[14]静脉应用达托霉素联合利奈唑胺或庆大霉素成功治疗3例VRE脑膜炎；Booktaver 等[15]也报道了1例VRE脑膜炎患者，在先后应用头孢曲松、哌拉西林-他唑巴坦和万古霉素治疗失败后，使用达托霉素（每天9 mg/kg）治疗，成功治愈。Vivas等[16]通过动物模型证明在炎症情况下，标准剂量达托霉素，特别是高剂量达托霉素（每天≥9 mg/kg）可能是治疗青霉素和头孢菌素耐药肺炎链球菌感染脑膜炎的有效选择。

有研究显示，在明确存在细菌感染的脑膜炎患者中，应用达托霉素（每天9 mg/kg），其脑脊液渗透率可达5%，高于之前的报道[15,17-18]，而对于没有炎症的脑膜，渗透率降低到血清的2%左 右[19]；此外，细菌性脑炎时脑脊液蛋白含量往往增高，也可能增加达托霉素的药物浓度[20]；故用高于标准剂量的达托霉素（每天＞6 mg/kg），有可能对中枢神经系统感染治疗有效。

本文报道的1例急性白血病患儿，在化疗后粒细胞缺乏期合并了缓症链球菌血症及脑膜炎，先后给予万古霉素、利奈唑胺治疗失败后，更换为达托霉素（每天9 mg/kg）后治愈。但达托霉素用于中枢神经系统感染治疗的临床经验仍较少，均为个案报道，且多作为挽救性方案用于多重耐药金黄色葡萄球菌及肠球菌脑膜炎的治疗，其有效性及安全性有待进一步研究，应用时仍需谨慎。