基于脑-肠轴理论浅析中西医防治溃疡性结肠炎

苏海霞，付兆媛，高永泽，尉戎戎，钟建春

（1.甘肃中医药大学，甘肃 兰州 730000；2.甘肃中医药大学附属医院，甘肃 兰州 730000）

溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）是一种好发于结肠和直肠的慢性非特异性炎症性肠病［1-2］。随着社会的发展人们所面临的社会、工作压力以及负面情绪不断增大，导致UC 的发病率不断增加［3］。UC 好发于20～40 岁的中青年人群，男性略高于女性，其发病率在世界范围内为（5.5～24.3 万）/10 万，具有明显的地区及种族差异性［4］。其病因涉及免疫、遗传、感染和应激等因素。主要临床表现为反复腹痛、腹泻、黏液脓血便等胃肠道症状及不同程度的发热、贫血、消瘦等全身症状，严重者损害其他器官而出现坏疽性脓皮病等肠外表现［5］。近年来脑-肠轴在消化系统疾病中的作用越来越被重视，通过调节脑肠轴进行综合干预可能有助于UC 的治疗［6］。基于此，笔者从脑-肠轴出发，从脑-肠轴的中西医认识、脑-肠轴与UC 的相互作用机制、脑肠同调治疗UC 等方面进行文献综述，以期为UC的防治提供新的靶点与思路。

1 脑-肠轴的中西医认识

1.1 脑-肠轴的中医认识

1.1.1 中医基础理论

中医基础理论认为脑与肠的相互作用，主要涉及心、脑与脾（胃肠）的关系，心、脑与肝的关系，脾、肾、脑相关［7］。脑为髓海，又为“元神之府”。肝主疏泄，调畅情志，肝气升发则全身气机畅达；可见肝、心、脑共司机体情志变化。饮食水谷入胃，在脾的运化作用下，生成水谷精微，在肠吸收，上充于脑，补益脑髓，是“神”产生的物质基础［8-9］。肾主骨生髓，为先天之本，脾主运化为后天之本。先后天之本相互为用，滋养脑髓，脑髓充盈，则脑的功能得到充分发挥，脑-肠轴上通下达。

1.1.2 经络循行

脑与大肠在经络循行方面存在着联系。脑居于头部，位于人体上部，肠居于腹部，位于人体下部。《灵枢·经脉》言：“大肠手阳明之脉，起于大指次指之端，循指上廉……属大肠；其支抵胃，属小肠”。手阳明大肠经随脑走行，与督脉在人中、大椎处相交，督脉直达颈部，散于头部，所以大肠经络通过督脉与大脑相连［10］。根据经络循行规律，“头为诸阳之会”，经气周流于全身，联系脑肠。脑与肠上下相通，互相联系成为一个整体，这也体现了中医的整体观念。

1.2 脑-肠轴的现代医学认识

脑-肠轴涉及自主神经系统（autonomic nervous system，ANS）、中枢神经内分泌系统（central neuroendocrine system，CNS）、肠神经系统（enteric nervous system，ENS）、下丘脑-垂体-肾上腺轴（hypothalamus pituitary adrenal，HPA）等［11］。是连接认知与CNS、ENS、免疫系统的双向通路，在功能上可以理解为一个复杂的神经内分泌免疫网络系统［12］。人体胃肠道反应通过ANS 传递到大脑CNS，接收各种信息并进行整合后通过植物-神经-内分泌轴作用于外周器官，以反馈调节的方式作用于胃肠道的各个靶点从而引起胃肠效应［13-14］。这样的双向调节确保了胃肠道的动态平衡，使机体处于较稳定的状态，使“脑”与“肠”相互依存、相互为用，共为有机整体。

2 脑-肠轴理论与UC的相互作用机制

2.1 中医情志与UC

UC 归属于“泄泻”“脏毒”范畴。UC 主要是由先天禀赋不足、脾胃虚弱、情志等因素，导致脏腑功能失调，气滞、血瘀等病理产物致大肠脂膜血络受损，发为UC［15］。

中医学虽没有明确提出脑-肠轴的概念，但现代研究已证实脑-肠轴与“脾主运化、肝主疏泄、肾通于脑”密切相关［16-17］。脑为“元神之府”，支配人类的精神和情感活动。脏腑精气是情志产生的物质基础，“人有五脏化五气”“以生喜怒悲忧恐”；《类经·情志九气》云：“情志之伤，虽五脏各有所属，然求其所由，无不从心而发”。人的情感和精神活动与大脑密切相关，根据中医整体观念，心与脑共主神明，共同主宰人体情志及生命活动。脑与胃肠通过经络、气血、津液实现“脑肠相通”。因此，笔者认为情志变化引发UC是通过“情志-五脏-肠道受损-UC”，这也符合脑-肠轴相关的中医认识［18］。

2.2 脑-肠轴与UC的现代医学机制

2.2.1 自主神经系统与UC

肠的正常生理功能主要由自主神经控制，自主神经功能紊乱表现为交感神经功能增强，迷走神经功能减退，这可能会诱发UC 患者肠道产生炎症因子，大量的炎症因子可直接损伤肠黏膜及黏膜下层的神经丛，导致局部神经功能障碍，自主神经功能与肠道炎症呈正相关。因此自主神经功能检查对炎症性肠病的诊断和治疗，具有重要的临床意义［19-20］。MAULE 等［21］研究发现，UC 患者静息状态下交感神经张力增加，副交感神经张力降低，认为交感神经的激活似乎与肠道疾病的活动有关，交感神经张力增加可能是对慢性炎症的反应，也可能是诱发或延续肠道炎症过程的致病因素。HAN 等［22］通过动物实验发现，迷走神经可通过调节小鼠的摄食行为并通过释放乙酰胆碱来减轻肠道炎症反应，因此通过改善患者迷走神经功能，可能有助于UC 患者的治疗。综上，ANS 诱发UC 主要是由于激活了交感神经，引起肠道炎症损伤肠黏膜及黏膜下层，且呈进行性加重过程。

2.2.2 肠神经系统与UC

ENS 是由神经细胞组成的复杂网络，遍布整个肠胃消化管道。肠神经胶质细胞（enteric glial cells，EGC）是ENS的重要组成部分，能够调节肠道黏膜的完整性，通过释放和调控细胞因子参与UC 的炎症过程，但EGC 与UC 的关系及机制尚未完全明确［23-24］。在ENS 已经发现的可能神经递质有5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、P 物质（substance P，SP）、生长抑素等。胃肠道及其ENS 受ANS 支配，为应激诱导的胃肠道感觉运动功能调节提供传出通路之一［25］。脑肠轴与5-HT 之间具有相关性：5-HT 与受体结合后，激活效应细胞使肠道敏感性增加，肠道平滑肌痉挛，引起肠生理屏障受损发为UC，5-HT 释放量与UC 疾病活动度呈正相关［26］。SIRERI 等［27］认为，人类肠系膜前脂肪细胞是白介素-17（interleukin-17，IL-17）的一个新来源，从UC 患者中分离的人前脂肪细胞的治疗可能与炎症、细胞发育和增殖等有关。SP 通过IL-17 调制邻近肠系膜前脂肪细胞促炎细胞因子释放从而导致UC。综上，EGC、5-HT、SP 等多种肠神经细胞或递质主要通过影响肠黏膜屏障及调控炎性细胞因子而参与UC的发病。

2.2.3 神经内分泌系统与UC

HPA 轴是CNS 的重要组成部分，参与控制机体的免疫、防御等一系列应激反应［28］。KINUGASA 等［29］认为免疫介导的炎症损伤可能是UC 的关键，促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）释放因子在这一过程中起着核心作用。ACTH 释放因子由胃肠道和外周激活的免疫细胞释放，通过多个平行传入通路向大脑发出信号；在中枢激活促肾上腺皮质激素释放激素，其由垂体释放，激活HPA 轴，释放ACTH、合成糖皮质激素，同时伴随ANS 和腹部组织的交感神经的激活，最终影响肠道炎症的发展［30］。但HPA 轴的作用机制较为复杂，且受多种因素的影响，目前尚缺乏全面、系统的肠道损伤和修复过程中免疫和CNS 之间相互作用的研究。对这些问题的探讨可能会为UC 的治疗与干预提供新的途径。

2.2.4 压力应激与UC

近年来，压力应激在脑-肠轴中已有广泛作用，胃肠道及其ENS 受ANS 支配，为应激诱导的胃肠道感觉运动功能的调节提供了传出通路之一。LABANSKI等［31］研究得出应激或负面情绪在UC 患者中比在对照组中更大程度地增加了内脏炎性因子敏感性，同时发现不同类型的应激源或应激介质在脑-肠轴下影响胃肠道功能、局部炎症和肠道通透性，诱导黏膜肥大细胞活化和上皮细胞损伤。外周免疫细胞对这些应激作出相应变化，导致抗炎反应之间的不平衡。这可能代表了应激如何促进复发或症状恶化的一种潜在机制［32］。综上，现代医学对UC 的认识已从生物医学模式转变为生物-心理-社会医学模式，使胃肠道症状持续或加剧的心理社会因素、影响双向脑-肠通路因素，是进一步研究的热点。

3 脑肠同调防治UC

3.1 中医防治UC

基于脑-肠轴与中医基础及经络的相互关系，对于UC 的治疗，中医以整体观念为本，以“脑肠同调”治法为指导，从肝、脾、肾三脏入手，其作用机制可能与调节脑肠肽水平、调控神经递质，进而改善脑-肠互动异常有关［33-34］。

肝主疏泄，情志可导致大脑皮层功能改变，引起脑肠相互作用和脑肠肽含量的改变，因此在UC 的治疗过程中应尤其注重情志因素的调控［35］。脾胃为气血生化之源，土得木达，肝主疏泄功能有助于脾胃升降的协调；脾气充足，水谷精微得化，亦能濡养肝木。通过疏肝健脾法来治疗UC，可能是通过调节脑肠肽改善UC 患者肠道微生态，进一步影响胃肠道功能来实现的［36］。脾肾为先后天之本，相互滋生，充养脑髓。脾虚日久导致肾虚，脾肾两虚，脑髓无以得养，因此在疏肝健脾的同时应该温补肾阳。综上，中医情志治疗UC主要是以脑-肠同调为基础，辅以疏肝健脾温肾之法来调节脑肠肽水平，改善脑肠互动异常。

3.2 脑肠同调的现代医学运用

基于脑-肠轴治疗UC 多以缓解患者压力应激为主。慢性压力的调节和社会心理因素为UC 的治疗提供了一种针对中枢或外周应激机制的非药物治疗方法。

在疾病发展过程中UC 患者会出现不同程度的焦虑、抑郁等情况，增加胃肠敏感性，导致肠血管平滑肌痉挛，肠黏膜通透性增加，使正常情况下不引发免疫反应的抗原进入结肠固有层与免疫细胞相互作用，加剧应激诱导的免疫反应，引起胃肠道功能紊乱［37］。余奇等［38］通过Logistic 回归分析发现，UC 患者的焦虑、抑郁程度与疾病活动程度呈正相关，且活动期UC 患者较缓解期更易发生焦虑、抑郁。刘京龙等［39］通过采用心理干预结合药物治疗轻中度UC，发现临床症状及内镜黏膜均得到有效改善。陈得良等［40］通过观察UC 患者的焦虑、抑郁及其与主要症状和微观表现的相关性，认为应关注症状严重的UC 患者的心理状况。综上，脑肠同调以生物-心理-医学模式为背景，通过调节精神心理因素，为UC的多维度诊疗提供了借鉴。

4 小结与展望

随着社会不断发展，压力应激在不同疾病中的影响逐渐凸显，尤其在胃肠道疾病中，传统的疾病认识已无法完全满足其诊治。基于脑-肠轴理论的中西医防治UC 以脑肠同调为主，从肝、脾、肾三脏入手，通过调节连接肠道和大脑的与应激或应激介质对沿脑-肠轴的正常和病理胃肠功能的影响有关的传入和传出通路，调节脑肠肽水平、改善脑-肠互动异常，结合患者心理辅导、中医调畅情志，为UC 的治疗提供了新视角，从而实现疾病潜在的缓解或治愈。但脑-肠同调的治疗手段对于患者及临床医生来说都是一个相对新型的治疗手段，患者及家属接受性及依存性均较差，临床上对于其疗效尚缺乏足够的理论与实践证明，因此仍有待研究者进行更深入的研究探讨。