钠-葡萄糖耦联转运体-2 抑制剂对2 型糖尿病患者血尿酸影响的研究进展

李小娥 庞娟娟 张尊磊 李玉亭

1.山东省微山县人民医院内分泌科，山东微山 277600；2.山东省微山县人民医院心内科，山东微山 277600

高尿酸血症近年来受到了人们的关注。因高尿酸血症本身的危害，血尿酸（uric acid，UA）也成为了内科医师关注的重点。近年发布的有关钠-葡萄糖耦联转运体-2 抑制剂（sodium-glucose linked transporter-2 inhibitor，SGLT-2i）的研究结果显示，SGLT-2i 降低了糖尿病患者和非糖尿病患者心血管和肾脏的主要不良事件[1-3]。这不仅推动了各大指南的更新，更是扩大了SGLT-2i 的临床应用指征及范围。本文拟就SGLT-2i 和血UA 进行综述。

1 SGLT 和SGLT-2i 的作用机制

SGLT 是一类在小肠黏膜和肾脏近曲小管中发现的转运基因家族。主要包括SGLT-1 和SGLT-2。肾脏重吸收葡萄糖的过程主要由SGLT-2 介导。糖尿病患者肾小球滤过的葡萄糖与血糖浓度呈正相关。当血糖超过正常肾糖阈水平或肾糖阈降低时，葡萄糖就会出现在尿液中。而糖尿病患者的高血糖环境会使肾小管SGLT-2 表达升高，肾糖阈升高，使葡萄糖重吸收增加，导致血糖进一步升高。SGLT-2i 通过抑制SGLT-2降低病理性升高的肾糖阈，减少肾小管葡萄糖的重吸收，从而增加尿糖排泄，降低血糖。

2 UA 的代谢及病理生理作用

2.1 UA 的代谢

UA 是嘌呤代谢的终产物，约80%来源于自身细胞代谢合成，20%来源于摄取的食物嘌呤。产生的UA中2/3 经肾排泄，其余1/3 在肠道经细菌分解或皮肤汗腺等排出。健康人体内UA 代谢维持动态平衡。

2.2 UA 的生理作用

2.2.1 抗氧化 UA 的抗氧化作用在新生儿和老年人的脑保护中尤为明显。研究显示，血UA 水平降低是急性缺血性脑卒中患者预后不良的危险因素，UA 是急性缺血性脑卒中患者行重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓后发生脑出血转化和预后的保护因素，UA水平较高的缺血性脑卒中患者氧化应激水平较低，有助于早期神经功能恢复，临床预后较好[4-5]。另有研究显示，UA 是阿尔茨海默病发病的保护因素之一[6]。可见UA 的抗氧化功能对大脑和中枢神经系统的保护作用显得尤为重要。

2.2.2 增强免疫力 UA 水平降低在很多免疫系统疾病中被证实有利于疾病的恢复，有研究显示，脊柱关节炎女性患者血UA 水平低于健康对照组[7]。急性特发性炎性脱髓鞘疾病患者血UA 水平较健康对照组低[8]，并与临床严重程度相关[9]。但UA 在这些疾病中的具体作用机制仍不明确。

2.2.3 维持血压 多项研究显示，UA 与高血压相关，UA 是高血压的危险因素[10-11]。但是在低盐饮食的情况下，可以通过UA 水平产生盐敏感性，从而诱发肾小球血管病变增加压力，保持血管弹性，有维持血压的作用。李凌等[12]的研究显示术前UA 水平较高的产妇，剖宫产术中低血压发生率较低，血管活性药物使用量较少。

2.2.4 对骨代谢的保护 UA 与骨代谢的关系较复杂，有研究证实，一定范围内的血UA 对骨代谢有保护作用，但UA 水平过高可增加骨质疏松症发生风险[13]。吴玉怀等[14]共纳入7 个研究，含30 855 例患者的meta分析结果显示，高血UA 水平患者发生骨质疏松性骨折风险明显下降。较高的血UA 水平可能对老年人骨密度具有保护作用[15]。在糖尿病人群中，亦得出了类似的结论。国内研究证实，在老年2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者中，正常偏高水平的血UA 有利于稳定骨量，减少骨质疏松的发生风险[16-17]。

2.3 高尿酸血症的危害

正常的血UA 对身体有益，但过高UA 除了可以导致急性痛风性关节炎外，还与脑卒中、冠心病及代谢综合征（高血压、高血脂、高血糖）等疾病密切相关，血UA 增高还可能对于多种疾病相关慢性炎症的发生有促进作用。

2.3.1 高UA 加重风湿免疫性疾病的危害 研究显示，银屑病患者血清UA 升高可能通过肿瘤坏死因子-α在银屑病免疫炎症的发生和持续放大中起到关键作用，并通过抗炎因子Adiponectin 的缺失使银屑病免疫炎症和代谢紊乱进一步加重[18]。

2.3.2 高UA 加重心脑血管疾病的发生与发展 血UA水平增加与原发性高血压患儿心脏损害显著相关[19]。研究显示，高尿酸血症与冠状动脉粥样硬化性心脏病的发生和发展具有显著相关性。高UA 导致高血压患者全因死亡及非致死性心肌梗死发生率显著增加，是冠心病发生的独立危险因素[20-21]。无症状高尿酸血症亦是中国T2DM 患者罹患冠心病的独立危险因素之一[22]。同样，过高的血UA 亦可加重脑血管疾病的发生和发展，研究显示脑卒中急性期UA 水平与疾病严重程度相关[23]。T2DM 合并高尿酸血症患者未来10 年的脑卒中风险明显高于血UA 正常的T2DM 患者[24]。

2.3.3 高UA 加重肾脏损害 高UA 可使系统性红斑狼疮和类风湿关节炎患者肾损害加重[25-26]。高尿酸血症除通过肾结石导致肾损伤，同时还可通过其他途径导致肾脏损害。研究证实，高浓度的UA 可能会通过炎症反应机制造成肾小球内皮细胞损伤[27]。

3 SGLT-2i 对血UA 的影响

3.1 T2DM 患者血UA 代谢特点

T2DM 患者的血UA 代谢特点一直存在争议，不同的研究结果得到的结论不一样，可能与选择的研究对象有关。国内有研究显示，血UA 与糖化血红蛋白呈负相关[28]。徐云云等[29]的研究亦显示，空腹血糖与UA 呈负相关。这可能与T2DM 患者因高糖引起的渗透性利尿有关，因尿液中UA 排泄增多而导致血UA低。另有研究显示，T2DM 患者的血UA 和血糖之间呈L 形曲线[30]。血糖与UA 之间的相互关系需要进一步研究。可能在高糖代谢状态下，血UA 并不是患者真实的水平，需待血糖稳定后进一步评估患者UA 情况。另外多个研究证明，SGLT-2i 在降低了T2DM 患者血糖的同时，也降低T2DM 患者的血UA[31-32]。

3.2 SGLT-2i 降低T2DM 患者血UA 的可能机制

3.2.1 抑制葡萄糖转运蛋白9（glucose transporter protein 9，GLUT9）尿中葡萄糖明显增加，竞争性抑制GLUT9，从而促进UA 的排泄。肾小球滤过液中90%葡萄糖主要通过分布在肾脏近曲小管S1 段的SGLT-2 进行重吸收。UA 盐主要被分布在肾近端小管S1 段顶端膜的GLUT9 重吸收，GLUT9 是由SLC2A9 基因编码，GLUT9 在近端小管基底外侧膜的主要UA 排泄机制中发挥跨上皮UA 盐重吸收作用，以维持体内血UA 的平衡。

SGLT-2i 的机制主要是抑制钠和葡萄糖在肾脏近端小管S1 段的重吸收，从而导致尿糖增加，血糖下降。应用SGLT-2i 后，SGLT2 对葡萄糖的重吸收减少，通过GLUT9 对葡萄糖的重吸收增加，此时因葡萄糖的竞争性转运作用，导致UA 重吸收减少，尿UA 增加，血UA 降低[33]。这也是前面部分研究显示，在血糖较高时糖化血红蛋白与UA 呈负相关的原因之一。

3.2.2 减少转运蛋白1 对UA 盐的重吸收 高尿酸血症过去被认为是高胰岛素血症的继发作用所致。然而，最近进行的一项研究表明，糖代谢正常人群血UA和空腹胰岛素原呈正相关，即在糖代谢正常时期，随着血UA 的增加，胰岛素抵抗增强[34]。何银辉等[35]的研究也表明，男性T2DM 患者血UA 与胰岛β 细胞功能及胰岛素抵抗呈正相关。所以高尿酸血症可能先于胰岛素抵抗的产生。胰岛素抵抗又可进一步加重高尿酸血症。二者常常互为因果。研究表明，T2DM 患者血UA/血肌酐水平与胰岛素抵抗及胰岛β 细胞功能呈正相关[36]。而通过降UA 治疗能够减轻胰岛素抵抗[37]。王娜[38]的meta 分析共纳入10 个随机对照实验，总共2019 名研究对象，结果显示对于超重或肥胖的T2DM 患者，SGLT-2i 组能够使糖化血红蛋白和空腹血糖降低，改善胰岛β 细胞功能，改善胰岛素抵抗。SGLT-2i 可以减少内源性胰岛素的分泌及外源性胰岛素的使用，能够在控制血糖的同时改善胰岛素抵抗，改善β 细胞功能。内源性胰岛素分泌或外源性胰岛素使用的减少能够减少转运蛋白1 对UA 盐的重吸收，从而使UA 排泄增加，降低血UA。

3.2.3 抑制黄嘌呤氧化酶减少血UA 形成 黄嘌呤氧化还原酶在UA 的形成中起主要作用。黄嘌呤脱氢酶和黄嘌呤氧化酶是黄嘌呤氧化还原酶在体内的两种存在形式。黄嘌呤氧化酶由黄嘌呤脱氢酶通过翻译后修饰生成，并催化次黄嘌呤转化为黄嘌呤和黄嘌呤转化为UA。因此抑制黄嘌呤氧化酶可以减少血UA 形成。有研究表明，SGLT-2i 可以抑制黄嘌呤氧化酶，降低血UA 水平[39]。

4 小结

SGLT-2i 作为降糖领域的新药，因其同时有减重、降UA、改善血脂、降低血压、利尿等多方面的作用，其使用范围从内分泌领域扩展到心血管及肾脏领域。基于血UA 在人体代谢中的作用，其在T2DM 合并高尿酸血症、心力衰竭等患者中的应用无疑是获益的。但对于T2DM 合并低尿酸血症，以及一些合并特殊自身免疫性疾病、骨质疏松等患者，在应用SGLT-2i时需多方权衡患者情况。相信随着各项研究的深入，SGLT-2i 的作用机制会越来越明确，其会在临床应用中发挥更加精准的作用。