基于微生物-肠-脑轴从“脾肾互赞”探讨卒中后抑郁*

王颐芳 龙华君 柏正平

卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是指发生于卒中后，表现为一系列抑郁症状和相应躯体症状的综合征，是卒中常见且严重的并发症之一[1]。据统计，全世界大约有1 500 万中风幸存者面临患中风后抑郁症的风险，约占总人数1/3，且我国PSD 检出率较高并有逐年增加的趋势[2-3]。其中年龄小于60 岁、伴有睡眠障碍及女性可能是发病高危因素[4]。研究表明，卒中及抑郁之间存在双向的关系，抑郁更是卒中发病的独立危险因素[5]。随着微生物-肠-脑-轴的提出，卒中-肠道菌群-抑郁症成为研究热点，大多数学者认为肠道菌群可能是卒中后并发抑郁症的关键环节。在传统医学中，PSD 尚无对应的病名，然中医治郁证历史久远，历代医家累积了丰富的经验和有效的治疗手段。因此，笔者将从“脾肾互赞”探讨肠道菌群与PSD的关系。

1 “脾肾互赞”与微生物-肠-脑轴的中医理论依据

1.1 脾肾互赞理论 脾肾之间的关系发端于《内经》，其中《素问.六节藏象论》云：“藏象何如?肾者，主蛰，封藏之本……此为阴中之少阴。脾胃……仓廪之本，此至阴之类。《素问·五脏生成篇》云：“肾之合骨也，其荣发也，其主脾也。”后世医家结合临床实践对脾肾之间的关系不断充实与发展，明代医家李中梓在前人学术思想的基础上博采众长，在著作《医宗必读》云：“脾、肾者，水为万物之元，土为万物母，金实水源，且土不凌水，水安其位，故脾安则肾愈安也。肾兼水火，肾安则水不挟肝上犯而凌土湿，火能益土运行而化精微，故肾安则脾愈安也”，从母子生克角度阐述脾肾相求、相并互茂，并明确提出“肾为先天之本、脾为后天之本、二脏有相赞之功能”，脾肾互赞的理论自此形成[6-7]。“脾肾互赞”一方面体现在先天与后天相互资生，脾主运化，依赖命火的温煦，肾主藏精，需脾精来补充，在生长壮老及精血生成等方面相互资生、生生不息。另一方面体现在水液代谢上，脾主运化水湿、灌溉四旁，肾为水之脏、蒸腾气化水液，在病理上，脾肾阳虚出现五更泻治以补火生土、脾病肾治[8]。该理论对疾病生理、病理变化及证治方药具有指导意义，体现了局部与整体的统一性。

1.2 脾肾与脑的关系

1.2.1 脾与脑 主要表现在精微物质运化及气机升降方面[9]。《医林改错》曰“灵机记性在脑者，因饮食而生气血，长肌肉，精汁之清者，化而为髓，由脊骨上行入脑，名曰脑髓。”《灵枢·五癃津液别》云：“五谷之津液，和合而为膏者，内渗入于骨空，补益脑髓。”故脾化生的水谷精气及气血是人体生命活动的来源、也是脑主神明的物质基础，因此脾与神明联系密切。另《素问·六微旨大论》云：“故非出入，则无以生长壮老已，非升降，则无以生长化收藏”。脾胃是气机升降的枢纽，脾升清胃降浊则精津布输、丰养各脏使人体维持一个稳定状态从而正常调节神明活动。

1.2.2 肾与脑 主要表现在经络上相互联属、在生化上相互联系，在“精”“神”上相互调节及在病理上相互影响[10]。《灵枢·经脉》曰：“膀胱足太阳之脉，起于目内眦，上额交巅；其支者，从巅至耳上角；其直者，从巅入络脑……络肾属膀胱。”表明脑与肾在经络上相互沟通，而脑髓是脑为十二官之主，主宰人体生命活动的物质基础，是故《素问·奇病论篇》曰：“肾藏精，精充骨而生髓，髓聚而为脑。”《医学衷中参西录》云：“脑为髓海，实由肾中真阴真阳之气，酝酿化合而成，缘督脉上升而贯注于脑。”脑髓的生成依赖于肾精化生及水谷精微源源不断补充，而督脉在经络学说中为阳脉之海，络肾，上头络脑，下项后挟脊复络于肾；又在下焦反复与肾交接，在上焦入络脑。因此阳气阴精经督脉入脑实现精生髓、髓充脑、脑主元神，则五脏六腑各司其职共同维持人体生理活动有条不紊。相反，若因脏腑功能失调髓海失充则致脑神失职为病。

1.3 脾肾与肠道菌群的关系

1.3.1 脾与肠道菌群相关 肠道菌群位于人体肠道内，从广义上讲属于中医藏象脾胃体系。《素问·灵兰秘典论》曰：“脾胃者，仓廪之官，五味出焉。大肠者，传道之官，变化出焉”。说明脾与肠在脏腑功能上密切相关，现代研究表明，两者之间的联系主要表现在脾主运化，包含运化水谷精微及运化水液两方面。前者与肠道菌群参与营养物质能量代谢的功能一致，如郑昊龙等[11]认为脾虚时纲层次优势菌属梭菌纲水平呈下降趋势且影响肠道菌群物种丰富度。郭亚楠等[12]认为脾虚证可引起便溏、泄泻等使机体各脏器间的平衡遭到破坏进而导致菌群失调，反之，肠道菌群的失调进一步影响物质的营养代谢，加重脾虚而成恶性循环。后者与肠道菌群调节物质代谢有关，脾失运化、聚湿生痰、痰浊闭阻心脉从而导致表现为冠心病、高脂血症等[13]。另中医认为“脾者主为卫”即祛除病邪、护卫机体，肠道菌群参与调节免疫功能与其一致。Miao 等[14]认为通过调节体内肠道微生物群能减轻溃疡性结肠炎中炎性反应及调节免疫功能。

1.3.2 肾与肠道菌群相关 肾藏精、司二便及开窍于二阴，《医贯》述：“而大便之能开而复能闭者，肾操权也。”说明肾与肠及肠道菌群在生理、脏腑功能上互相联系。大量研究证实，肾与肠道菌群的联系主要表现在：（1）来源上，均来源于先天、受后天充养。肾精是先天之精，禀受于父母、充养于孕期，并完善于哺乳，此过程与肠道菌群自出生经母体定居肠道有相似之处，且两者均受孕期及其他病理因素所影响，均需要后天水谷精微不断供给。（2）生理上，肾主水、肠主津液，肾与肠在生理上密切相关。《景岳全书·泄泻》曰：“今肾中阳气不足，则命门火衰……阴气盛极之时，即令人洞泄不止也。”（3）功能上，肠道菌群在促进脑的生长，维持脑的生理功能与“肾精生髓，充养于脑”理论相似。肾精为先天之本，肾精化生为髓，藏于脑而脑髓充，目前微生物-肠-脑轴证实参与大脑及中枢神经的发育，Luck 等[15]认为被抑制双歧杆菌的无菌小鼠表现出突触促进基因的表达减少，小脑、皮质和海马区小胶质细胞活性增加，促进出生后神经连接的稳态发育平衡。

2 PSD与微生物-肠-脑轴的现代理论及依据

肠道微生物群是指寄居宿主肠道中的包括细菌、古细菌、真核生物和病毒的微生物群落，其中细菌占主要部分。人自出生开始肠道菌群就经母体开始在肠道中定居繁殖，并且受分娩方式及喂养方式的影响其构成有所不同[16]。研究表明，环境因素会引起肠道菌群的变化，因此出生后2～3 年内个体之间肠道菌落差异较大并在整个生命过程中呈动态变化[17]。肠道微生物群的组成、多样性或功能紊乱都可能构成潜在的致病因素[18]。在过去10 余年，学者们通过基因组测序、代谢组学、功能成像和计算生物学等手段发现肠道微生物组在大脑交流过程中发挥了重要作用，尤其与中枢神经系统进行特定而复杂的双向信息传递及交叉互动，故而提出了介导肠道、肠道微生物群和神经系统之间的“微生物-肠-脑 轴（microbial-gut-brain axis，MGBA）”的概念[19]。MGBA 可追溯到围生期，因分娩的垂直传播、早期的营养、喂养成分及抗生素暴露等多个因素，肠道微生物通过调节神经元的产生、特性和成熟，以及大脑免疫、血脑屏障通透性、大脑结构等方面影响大脑发育[20]。目前大量研究证实肠道菌群与大脑之间存在确切的双向沟通渠道即脑肠互动[21]，如炎症反应、免疫系统、神经内分泌系统、微生物代谢物等，且各途径相互交叉[22]。肠道微生物的活动影响全身多个器官的生理活动，尤其与中枢神经系统联系密切，从而参与神经精神和神经系统，如抑郁症、焦虑症、阿尔茨海默病、脑卒中、自闭症及帕金森病等疾病的发病过程。其中肠道微生物通过神经、内分泌、免疫等多种途径影响大脑，肠道稳态失衡，导致“微生物-肠-脑轴”功能紊乱，进而影响人体情绪与行为这一发病机制已被证实[23]，如在文献[24]图1 中肠道菌群可通过多种途径参与抑郁症的发病过程。

图1 微生物-肠-脑在抑郁症的机制

PSD 的发病率逐年上升，目前认为PSD 发生的因素繁多，其病理机制涉及下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴失调、炎症因子增加、单胺水平降低、谷氨酸介导的兴奋性毒性和异常的神经营养反应等多个方面，尚无统一定论[1]。基于肠道微生态在精神疾病中的研究，大多数学者认为肠道菌群是肠-脑互动之间的重要调节因子，从而推测脑卒中引起肠道菌群功能障碍和菌群紊乱可通过免疫、内分泌神经系统等多种途径参与卒中后抑郁。如范文涛等[25]通过检测卒中后抑郁症患者粪便标本发现其微生物群落在种类、组成及数量等各个方面均与正常人存在明显差异，证实了肠道菌群与卒中后抑郁之间的存在密切关系。Kang 等[26]认为PSD 患者存在肠道菌群失调和双歧杆菌生长不良，可导致血清炎症因子过度表达，从而参与PSD 的发生和发展。Jiang等[27]认为肠道菌群可能通过调节脂质的代谢从而参与了PSD 的发病过程。冀旭艳等[28]认为疏肝解郁汤能改善卒中后抑郁的临床症状及患者肠道菌群的多样性。综上，肠道菌群在PSD 的发病过程中扮演了重要的角色，维持卒中后患者肠道菌群的稳态可能成为干预PSD 的有效靶点。

3 从“脾肾互赞”论治PSD

在传统医学中，通常认为PSD 继发于中风后脏腑功能失调、正气亏虚、痰浊、瘀血等病理产物集聚、气机升降失常所致。病机多为虚实夹杂，其中，精血亏虚、脑神失养为本，痰瘀组织、气机不畅为标。在现代研究中，学者们发现肠道菌群与脑及中枢之间存在复杂的相互作用并在精神疾病的病理过程中发挥了至关重要的作用，“微生物-肠-脑轴”已被证实介导抑郁症的发病，而肠道菌群与“脾肾互赞”高度契合，因此，笔者认为中医可从“脾肾”着手论治PSD。

3.1 从脾论治 《素问·阴阳应象大论》曰：“人有五脏化五气，以生喜怒悲忧恐”。说明情志活动与五脏精气化生密不可分，而《灵枢·本神》又曰：“脾藏营，营舍意”。营即行于脉中的精气、化生血液，常营血并称；意即意识、属思维活动；故脾之化生水谷精微功能正常则营血充，营为意提供物质载体。同时，在中医基础理论中，脾主思，思即思考、思虑，换言之，任何与思考有关的情志或神志活动均与脾相关。而《素问·举痛论》中提到“怒则气上……思则气结。”则进一步说明了过度思虑会影响脾的气机不畅及运化功能失常，故明代著作《推求师意》在治疗郁证篇提及“郁病多在中焦”、脾失健运在其发病中十分关键，主张从中焦脾胃论治。目前医学研究证实，肠道生态失衡是抑郁症发病的关键环节。肠道微生物与大脑之间建立的互动应答机制即MGBA 轴，广泛参与，如抑郁症、自闭症等精神神经的发病过程，而控制人类情感的神经递质，如5-羟色胺、多巴胺等不仅大多在肠道内合成且参与抑郁症相关的神经递质机制。此外，一系列基于微生态学角度对脾虚证研究表明，脾虚与肠道菌群失调之间关系密切。当胃肠功能减弱时，具有双重作用的中性菌，如大肠杆菌等条件性病原菌大量增殖，而双歧杆菌、乳杆菌等益生菌数量显著下降。Xu 等[29]认为苍术皂苷A 可抑制肠道炎症反应、逆转黏蛋白合成，损伤肠道屏障的完整性及肠道菌群的组成而改善脾虚泄泻的症状。Ma等[30]16S RNA 测序测定肠道微生物区系组成证实治疗脾虚证基本方四君子汤中的活性多糖S-3 显著增加了丁酸单胞菌和柯林斯菌的丰度，从而增加了肠道免疫及调节肠道菌群。综上，可以考虑从脾论治，通过健脾恢复肠道菌群平衡从而改善抑郁的情绪。

3.2 从肾论治 《灵枢·本神》曰“两精相搏谓之神”“肾藏精，精舍志”，说明肾精与人的精神思维密切相连，神是生命活动的源头、其根在肾。《灵枢·经脉》云：“人始生，先成精，精成而脑髓生”，且在中医理论中，肾藏志，志即指记忆力或意志，说明肾精充足、脑髓化生正常，人的思维、记忆、情绪才能维持正常的生理活动，而肾精随着人体生、长、壮、老、已的生命过程逐渐衰减，不能生髓上输于脑。任路教授在治疗围绝经期抑郁症时提出“肾脑相济”理论，认为妇女天癸竭、肾气虚，受外界情志刺激易致抑郁症[31-32]，其团队蒋希荣等以补肾益脑为治疗原则选穴进行电针疗法可明显降低大鼠血清促肾上腺皮质激素释放激素、促肾上腺皮质激素、皮质酮含量，对围绝经期抑郁症模型大鼠行为学及下丘脑-垂体-肾上腺轴有良性调节作用。据流行病学显示，PSD 好发于女性，且其病机多伴精血亏虚、阴不涵阳，故辨证论治过程需紧扣肾精不足这一发病病机。随着微生态在神经精神疾病领域的研究，孙新月[33]通过提取粪便样本的DNA 并对其进行细菌16S rDNA V3-V4 区的聚合酶链式反应（PCR）扩增，发现肾虚肝郁型PSD 患者肠道菌群与健康对照组肠道菌群存在差异，其菌群丰度变化与卒中后抑郁的多种因素密切相关。大量证据表明，肠道菌群在抑郁症发病中过程中发挥了“桥梁”作用，肾精与肠道菌群在来源及促进大脑发育、正常状态下维持脑生理功能及异常状态下导致病理变化等方面均体现了一致性。因此，可考虑从肾论治，通过维持肾、脑及肠道菌群之间的平衡从而改善抑郁的临床症状。

随着生物医学模式的转变，PSD 俨然成为中西医共同研究的焦点。本文基于微生物-肠-脑轴在卒中后抑郁中的现代理论依据，从藏象角度出发，由“象”及里，将中医“脾肾互赞”与肠道微生态相结合进一步探讨PSD 的本质内容，为中医药在PSD 的治疗提供理论基础，充分发挥中医微生态在中西结合中的“桥梁”作用。