奥希替尼联合顺铂胸腔灌注治疗携带EGFR突变晚期肺腺癌并恶性胸腔积液的临床研究*

王永兵 陈泽刚 周泉 王长勇 张平 莫小飞

肺癌是我国发病率和死亡率最高的癌种[1-2]，5 年生存率仅19.8%[3]，严重威胁人民健康。肺腺癌并恶性胸腔积液常会导致明显的咳嗽、气促、呼吸困难等症状，严重影响患者生活质量。在酪氨酸激酶抑制剂（TKI）上市前，针对恶性胸腔积液患者，临床通常给予顺铂等药物胸腔灌注化疗。有研究报道，顺铂胸腔灌注化疗有效率仅为61.3%[4]。靶向药物上市以后，针对表皮生长因子受体（EGFR）突变合并胸腔积液患者，临床通常仅给予局部单纯放胸腔积液联合TKI 靶向治疗。有研究报道，肺癌合并恶性胸腔积液患者的生存期仅为3～6 个月[5]。重庆市梁平区人民医院和重庆大学附属三峡医院于2020 年3 月-2021 年10 月应用奥希替尼联合顺铂胸腔灌注治疗肺腺癌并恶性胸腔积液患者，取得良好疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020 年3 月-2021 年10 月重庆市梁平区人民医院及重庆大学附属三峡医院收治的携带EGFR 突变晚期肺腺癌并中到大量恶性胸腔积液患者52 例。（1）纳入标准：①肺腺癌并EGFR基因突变；中到大量胸腔积液（超声判定标准：积液量少于500 mL 判定为少量胸腔积液，积液量在500～1 500 mL 判定为中量胸腔积液，积液量超过1 500 mL 判定为大量胸腔积液），伴脱落细胞中查见癌细胞；②美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状况评分（PS 评分）0～3 分；③预期生存期不低于3 个月。（2）排除标准：①有严重心、肺、肝、肾功能不全；②严重骨髓抑制。（3）剔除标准：①研究终点前出现死亡或自动退出；②对顺铂、奥希替尼反应严重而不能耐受；③因严重低蛋白血症影响疗效判定。其中男19 例，女33 例；年龄51～75 岁，采用简单随机分组法将纳入病例分为研究组和对照组，每组26 例。该研究经医院伦理委员会批准，并取得患者知情同意。

1.2 方法

1.2.1 治疗前准备 所有患者均在治疗前B 超定位下胸腔穿刺置管引流，首次抽液最多不能超过800 mL。如有胸膜反应，则立即停止抽液并对症处理。停止胸腔引流标准：以B 超判定为少量且引流管无胸腔积液引出为暂停引流标准。

1.2.2 治疗方案 全身治疗：研究组和对照组均每天口服80 mg 甲磺酸奥希替尼片（生产厂家：AstraZeneca AB，注册证号：国药准字HJ20170167，规格：80 mg）直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。局部治疗：研究组尽可能在每周前24～72 h 放尽胸腔积液后顺铂（生产厂家：齐鲁制药有限公司，批准文号：国药准字H20023461，规格：20 mg/支）胸腔灌注，灌注化学治疗后72 h 不再引流胸腔积液。顺铂胸腔灌注：顺铂40 mg/m2+100 mg 利多卡因（生产厂家：上海锦帝九州药业，批准文号：国药准字H41023058，规格：5 mL∶0.1 g）+5 mg 地塞米松（生产厂家：华中药业股份有限公司，批准文号：国药准字H42021492，规格：1 mL∶5 mg）+60 mL 氯化钠注射液（生产厂家：西南药业股份有限公司，批准文号：国药准字H50021772，规格：100 mL∶0.9 g）。注意事项：局部给药后平卧，并每15 分钟翻身变动体位一次。胸腔灌注化学治疗前两天每天饮水量不少于800 mL，合并呕吐患者常规予止吐对症治疗，进食困难者予必要的静脉营养支持治疗。对照组仅予胸腔积液引流，每周3～5 次。所有患者均在连续治疗3～4 周后拔除胸腔引流管，观察与评价近期疗效。

1.3 观察指标及判定标准

1.3.1 近期疗效（1）胸腔积液控制情况。用药后1 个月行胸腔B 超查看胸腔积液量。胸腔积液疗效评价以WHO 癌性浆膜腔积液疗效评价标准为标准。完全缓解（CR）：胸腔积液完全消失持续时间≥4 周；部分缓解（PR）：胸腔积液减少＞50%且维持时间≥4 周；进展（PD）：胸腔积液量增加≥20%；稳定（SD）：胸腔积液量的改变在SD 与PD 之间。控制率=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%。（2）PS评分。0 分：日常活动不受限制；1 分：生活能自理且能从事轻体力活动；2 分：生活大部分能自理，白天卧床时间小于白天时间一半；3 分：生活大部分不能自理，且白天卧床时间大于白天时间一半；4 分：生活完全不能自理；5 分：死亡。

1.3.2 不良反应 治疗后每3 天检测1 次血常规，每周检测肝肾功能等指标，记录有无骨髓抑制、胃肠反应及过敏反应等情况。药物不良反应评定按照抗癌药物常见毒副性反应分级标准（WHO 标准）[6]分为0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级。

1.4 统计学处理 本研究中的所有数据均采用SPSS 17.0 软件进行统计学分析，计数资料以率（%）表示，比较采用χ2检验，理论频数≥1 且≤5 时用连续校正χ2检验。检验水准α=0.05，P＜0.05 认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 两组平均年龄、性别、临床分期、基因突变分型、PS 评分等一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。研究组和对照组各1 例因出现中度以上低蛋白血症影响胸腔积液的正常判定而退出，最终有50 例可评价疗效。研究组中18 例患者完成3 次顺铂灌注化学治疗，7 例完成4 次顺铂灌注化学治疗；对照组所有患者均每周放3～5 次胸腔积液。

表1 两组一般资料比较

2.2 对近期胸腔积液控制率的影响 局部治疗结束1 个月后，研究组和对照组的胸腔积液控制率分别为92.0%和68.0%，差异有统计学意义（χ2=4.500，P=0.034），见表2。

表2 两组胸腔积液控制率比较[例（%）]

2.3 对近期PS 评分的影响 局部治疗结束1 个月后，研究组有19 例PS 评分由2～3 分变成0～1 分，改善率为95.0%（19/20），而对照组有12 例PS 评分由2～3 分变成0～1 分，改善率为60.0%（12/20），两组间比较，差异有统计学意义（χ2=5.161，P=0.023）。

2.4 两组不良反应发生情况比较 两组患者均未在治疗结束1 个月内观察到明显胸膜反应及肝肾功能下降。两组不良反应主要表现为消化道不良反应及血液毒性。研究组消化道不良反应发生率为60.0%（15/25），高于对照组的24.0%（6/25）（χ2=6.675，P=0.036），研究组与对照组白细胞减少发生率[40.0%（10/25）vs 32.0%（8/25）]比较，差异无统计学意义（χ2=0.402，P=0.818），见表3。

表3 两组消化道不良反应及白细胞减少情况比较（例）

3 讨论

2011 年我国肺腺癌占肺癌的54.04%，2018 年我国肺腺癌占比上升到71.73%[7]。研究显示，50%的晚期肺癌会并发恶性胸腔积液[8]，50%的亚裔肺腺癌并发EGFR 突变[1]。由此可见，发生肺腺癌并恶性胸腔积液且伴EGFR 突变的患者较多。胸膜转移致恶性胸腔积液生长快，常会导致明显的咳嗽、气促、呼吸困难等症状，严重影响患者生活质量，甚至是生存时间。

胸腔灌注化学治疗常用药物有顺铂、5-FU、博来霉素等[9-10]。顺铂作为一种细胞周期非特异性药物，通过破坏肿瘤细胞的DNA 结构和功能，从而发挥广谱抗癌作用[11]。为减轻全身不良反应，提高局部治疗效果，临床上常将顺铂与利多卡因、地塞米松等联合行胸腔内局部灌注治疗。

奥希替尼是一种单苯胺基嘧啶化合物，能够通过与EGFR 催化域ATP 结合位点的半胱氨酸-797残基共价结合，抑制EGFR 的磷酸化，抑制肿瘤细胞增殖[12-15]；另外，其还可以通过阻断RA/RAF/MAPK 等下游信号通路，诱导癌细胞降解[16]。相较于野生型EGFR，奥希替尼对抗L858R/T790M EGFR 突变有将近200 倍的效力，从而证实了其对突变型EGFR 的选择性[17]。邵岚等[18]在一项纳入141 例EGFR T790M 突变的Ⅲb-Ⅳ期NSCLC 患者的研究中指出：奥希替尼一线治疗合并EGFR T790M突变肺实体肿瘤的客观缓解率为65.2%，疾病控制率为92.9%。也有研究报道奥希替尼一线治疗EGFR 敏感突变晚期非小细胞肺癌的疾病控制率为86.6%，但目前并未见到肺癌合并恶性胸腔积液疾病控制率相关报道。

顺铂胸腔灌注化学治疗是临床常规控制胸腔积液的治疗方法，有研究报道，其有效率为60%[19]。虽然疗效确切，但对于合并胸膜转移的晚期肺癌，一方面是有效控制率和控制时间有限，另一方面是单纯局部灌注化学治疗并不能满足患者对生存时间与生活质量的更高要求。

中到大量恶性胸腔积液常会导致明显的咳嗽、气促、呼吸困难等症状，还会导致多种营养成分丢失，严重影响患者营养状况和生活质量，甚至是生存时间。针对合并EGFR 突变和中至大量恶性胸腔积液的晚期肺腺癌患者，给予奥希替尼口服的全身治疗联合顺铂胸腔灌注化学治疗的局部治疗理论上会产生良好的效果。一项研究显示，给予单纯顺铂胸腔灌注治疗合并恶性胸腔积液的晚期肺腺癌的总有效率为60%[10]。本研究以口服三代EGFR TKI 奥希替尼联合单纯引流胸腔积液治疗为对照组，研究奥希替尼联合局部顺铂胸腔灌注化学治疗对胸腔积液的短期控制效果的影响。结果显示：研究组与对照组的胸腔积液控制率分别为92.0%和68.0%，PS评分为2～3 分患者的评分改善率分别为95.0%和60.0%（P＜0.05）。三代EGFR TKI 靶向治疗联合局部灌注化疗对患者胸腔积液的近期局部控制率更好，PS 评分改善更佳，近期疗效更显著。对照组仅行胸腔积液引流联合奥希替尼靶向治疗对恶性胸腔积液的治疗仍然有效，一方面是直接引流胸腔积液改善患者肺功能及体力状况，另一方面，奥希替尼对EGFR 敏感突变患者的实体肿瘤疗效确切，但对于有胸腔种植转移伴恶性胸腔积液的控制相对较差，理论依据考虑与奥希替尼的代谢途经有关。奥希替尼的主要代谢途径是氧化代谢，口服吸收良好，主要经大小便排泻[20]。在人体药物代谢性质（ADME）研究中，约有30%的剂量与蛋白质类物质结合，被排泄到粪中，粪便是奥希替尼主要的消除途径，其次是尿液。

不良反应方面，因为是小剂量单药胸腔局部灌注化学治疗，所以对肝肾功能影响较小，两组患者均未在治疗结束1 个月内观察到明显胸膜反应及肝肾功能下降情况。两组白细胞减少发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），消化道不良反应方面，研究组发生率更高（P＜0.05），但以Ⅰ、Ⅱ级为主，不良反应较轻，患者可以接受。

本研究结果显示：针对合并中到大量恶性胸腔积液和EGFR 敏感突变的晚期肺腺患者，奥希替尼联合胸腔积液引流后顺铂胸腔灌注化疗较奥希替尼靶向治疗联合单纯胸腔积液引流的近期疗效更好，不良反应可以耐受。但是，本研究纳入样本量较少，需要更大样本量、包括更多分层分析探索研究，另外，在观察疗效方面也仅观察了近期疗效，长期疗效（比较胸腔积液进展时间、实体肿瘤相关疗效评价等）评价有待于后期继续跟踪观察评价。按本研究结果，靶向治疗与局部灌注化疗相结合的治疗模式有待于进一步设计大样本、多中心、随机、对照研究来探索合并恶性胸腔积液并伴有驱动基因突变肺癌的最佳治疗模式，为临床决策提供更多实践参考。