遗传性胃癌的诊疗进展

李雨后

南宁市第八人民医院病理科，广西南宁 530003

2020年全球癌症统计报告数据显示，胃癌新增病例109万，位居恶性肿瘤发病率的第5位，死亡77万例，病死率居第4位[1]。其中约5%~10%的胃癌存在家族性聚集现象，1%~3%的患者存在遗传倾向。我国是胃癌的高发区，2020年中国胃癌新发病例数48万，死亡人数37万，发病率和病死率均高居恶性肿瘤的第3位。其中胃癌患者家族聚集性占比为20%，但目前缺乏基因相关比例证据。胃癌发病的机制尚未完全明朗，倾向于是由菌株-环境-宿主交互作用所致，宿主遗传因素在其中发挥着重要作用。近十多年来，随着基因测序技术的发展应用，提供了丰富和详细的基因组变异信息，同时也揭示了胃癌发生发展的分子遗传机制具有多样性和复杂性。伴随着相关研究不断深入，遗传性胃癌病因、病理特点及诊断、治疗上的相关标准及共识已多次更新完善。

1 遗传性胃癌的相关概念及类型

家族性胃癌是指表现出家族聚集现象的胃癌，一个家族中多个（至少有两位）成员患胃癌。导致家族性胃癌的基因组异常可能是体细胞突变，也可能是胚系突变。遗传相关胃癌是指由遗传因素发生改变而导致的胃癌。导致胃癌的遗传因素是相关的胚系突变。携带该胚系突变，患相关肿瘤的风险明显增加。遗传相关胃癌分两类[2-3]：①遗传性胃癌，是指表型为胃癌遗传性疾病，包括：遗传性弥漫型胃癌（hereditary diffuse gastric cancer,HDGC），家族性肠型胃癌（familial intestinal gastric cancer,FIGC），胃腺癌和胃近端息病肉（gastric adenocarcinoma and prox imal polyposis of the stomach,GAPPS）[4]。②合并胃癌的遗传性疾病，此类遗传综合征不以胃癌为主要发病特征，如李-佛美尼综合征（Li-Fraumeni syndrome）、家族性腺瘤性息肉病 （FAP）、黑斑息肉综合征（PJS）、林奇综合征、遗传性乳腺-卵巢癌综合征（HBOCS）、多型相关息肉病（MAP）、青少年息肉综合征（JPS）等。

2 HDGC

HDGC是一种常染色体显性遗传疾病，多由抑癌基因CDH1胚系突变失活所致，也有报道CTNNA1致病性突变与HDGC发病相关。其特点是患者普遍患弥漫型胃癌（DGC）和浸润性小叶乳腺癌（LBC），该病1998年首次在新西兰毛利人家庭得以鉴定。

2.1 HDGC临床诊断标准

1999年国际胃癌联合协会（international gastric cancer linkage consortium，IGCLC） 首 次 制 定 出HDGC诊断标准。随着更多HDGC家系的确诊和研究的进展，不断发现该疾病的新特点。HDGC表型除了弥漫性胃癌以外，还具有或合并小叶乳腺癌（LBC），合并兔唇或腭裂。部分病例无明确的家族史。因此，IGCLC于2010年及2015年两次更新CDH1基因筛查标准。2015年版HDGC临床诊断标准[5]为：①家族中≥2例胃癌，至少有1例确诊为弥漫性胃癌；②40岁之前诊断为弥漫性胃癌的个人史；③个人史或家族史中同时具有弥漫性胃癌和小叶性乳腺癌，1例＜50岁。此外，还推荐对个人双侧乳腺小叶癌或者多个家族成员乳腺小叶癌，1例＜50岁；或者同时具有弥漫性胃癌和唇/腭裂；印戒细胞癌的癌前病变的家系进行CDH1基因检测。相比较前两次标准，上述标准应用上，HDGC的诊断敏感性提升，可降低漏诊率，且近些年来广泛应用。

2020年Lancet Oncology杂志根据IGCLC的指导，权威发布了HDGC在临床治疗指南方面的更新[6]。指南适用于符合修改后的基因检测标准的HDGC个人和有HDGC家族史个人，或者是携带致病性CDH1和CTNNA1突变的人群。2020年遗传性弥漫型胃癌基因检测标准[7]为：①有家族病史的检测标准：不考虑年龄，家庭中有多于2例胃癌患者，至少有1例弥漫型胃癌（DGC）患者；无论任何年龄，家庭成员中至少有1例弥漫型胃癌（DGC）患者，并且至少有1例浸润性小叶乳腺癌（LBC）患者且年龄＜70岁；至少有2例浸润性小叶乳腺癌（LBC）患者且年龄＜50岁。②个人检测标准：弥漫型胃癌（DGC）患者年龄＜50岁；任何年龄段的毛利人弥漫型胃癌（DGC）患者；有兔唇或腭裂的个人或家族病史(直系亲属)的任何年龄段的弥漫型胃癌（DGC）患者；同时患有弥漫型胃癌（DGC）和浸润性小叶乳腺癌（LBC）的患者，并且年龄＜70岁；双边小浸润性小叶乳腺癌（LBC）患者，诊断年龄＜70岁；胃印戒细胞或印戒细胞传播的个人患者且其年龄＜50岁。《中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南2021》采纳了此修订后的标准。

2.2 HDGC 分子遗传学研究

2.2.1 HDGC与CDH1基因HDGC为常染色体显性遗传综合征，多见于抑癌基因CDH1胚系突变失活所致。CDH1位于人类染色体16q22.1，含有16个外显子，编码钙依赖性细胞黏附蛋白E-cadherin。Ecadherin功能缺失会对上皮细胞增殖、细胞黏膜及细胞极性、细胞迁移造成影响，细胞侵袭、转移发生率偏高。前期研究得出，抑癌基因CDH1会异常调节转录因子（TF），引起多种脏器器官组织癌变[8]。对不同家族族群HDGC家族中鉴定出180种CDH1基因种系突变，而不同地区、种族中，有关CDH1基因突变、HDGC检出率差异性较大。调查胃癌低发病率国家中，其中HDGC中的CDH1基因突变率占比为36%~54%，作为胃癌高发地区，HDGC中CDH1基因突变率高达10%。

2.2.2 HDGC与CTNNA1基因 研究指出，CDH1基因突变阴性HDGC家族中，CTNNA1基因阶段呈现突变，进而得出，当CTNNA1基因突变，则HDGC发生率显著增高，针对该类家族及人群，应当开展早期筛查[9]。CTNNA1基因基因编码alpha-E-catenin蛋白在细胞黏附过程中发挥着重要作用，与质膜上钙黏蛋白和细胞内的肌动蛋白丝连接后，成为肿瘤抑制基因，目前得出与多种肿瘤细胞系、原发肿瘤关系紧密。

2.2.3 HDGC与其他基因 HDGC与其他相关突变基因中，包括以下几类：BRCA2(与遗传性乳腺癌和卵巢癌综合征相关的基因)、STK11(与Peutz-Jeghers综合征相关的基因)、SDHB、PRSS1、ATM、MSR1和PALB2突变等[10]。

2.3 HDGC的预防管理

降低HDGC风险是一个多学科参与的过程。临床上需要与患者共享决策过程的每个阶段，以期达到最佳的治疗结果[11]。预防性全胃切除手术仍是HDGC治疗的基本方案。然而，随着内窥镜技术的进步，内镜下异常的可知性和HDGC家族胃印戒细胞癌检出率正在显著提高。因此，专家可以充满信心地推荐内镜监测给希望推迟手术的患者，或者那些患病风险尚未定义的个体，例如家族并无弥漫型胃癌（GDC）病史但是携带致病性CDH1变异的个体。目前依然缺乏对非CDH1种系突变所致的遗传性弥漫型胃癌家族进行风险评估和管理的数据。

2.3.1 HDGC与基因筛查 当满足2020年遗传性弥漫型胃癌基因检测标准时，建议进行CDH1基因检测。符合基因检测标准但是CDH1基因为阴性的个体，应该考虑检查CTNNA1基因变异[12]。需要时可配合其他基因检测，如MLH1、MSH2、MSH6以及PMS2等错配修复蛋白。HDGC中的CDH1基因突变率约为30%～50%[13]。但依据目前一项规模较大临床研究得出，上述比率占比为19%[9]。少数HDGC遗传病史家庭携也带CTNNA1致病性变异（5/450）[10]。对合并HDGC先证者中，可进行遗传检测，并加强对患者家属宣教、检测。临床开展CDH1基因突变检测，经患者同意后，要求充分告知筛查者相关内容，包括正式遗传学评估及临床实施意义，且经多学科团队会诊意见。筛查可以从16岁开始。

2.3.2 预防性胃切除 HDGC患者确诊时多数已进入晚期，且预后差。相关报道提示，40岁前对合并广泛浸润型弥漫性胃癌患者应当开展根治性切除术，存活率仅为10%，经根治性手术干预后，配合新辅助化疗、辅助化疗患者预后仍然较差，且5年生存率不足30%[14]。因此，为了降低胃癌病死率，无症状CDH1致病性胚系基因突变携带者可推荐开展全胃切除术。CDH1突变携带者在整个生命过程中，至80岁发生胃癌的概率男性预计为67%，女性为83%[15]。诊断为胃癌的中位年龄为37岁。一项研究得出，分析预防性全胃切除术家系临床数据得出，60个家系220例CDH1基因突变携带者中，接受预防性全胃切除术为169例，术前胃镜检查中，106例（62.7%）为阴性，21例（12.4%）为阳性，42例术前胃镜检查结果不详，术后87%病例呈现局灶性印戒细胞癌和（或）弥漫型胃癌[12]。2021年NCCN/CSCO均建议CDH1突变携带者在18~40岁之间进行预防性全胃切除术[16]。不建议在18岁之前进行预防性胃切除，但对特定的患者，尤其是家族成员在25岁以前被诊断为胃癌的患者，可以考虑进行。开展预防性全胃切除术，期间需考虑患者自身意愿，要求评估发病风险、手术安全性及生活质量。

2.3.3 危险人群的随访和监测2021年NCCN/CSCO胃癌指南建议不进行胃切除的CDH1携带者，应每6~12个月进行内镜检查，并随机多点活检；携带CDH1突变女性小叶性乳腺癌(LBC)发病风险明显增高，需定期进行乳腺癌影像学检查。强烈建议一旦内镜活组织检查阳性，无论年龄大小，均建议行根治性全胃切除术[17]。

乳腺癌的监测应在30岁时开始，包括每年的临床乳房检查；建议每年进行一次乳腺MRI。MRI检测年龄应该从30岁开始，如果持续到50岁可能更有好处。建议从40岁开始每年进行乳房X线造影，对部分患者可考虑从35岁进行，对35岁以下人群一般不建议开展乳房X线造影，除非存在可疑点。对HDGC患者，仅依靠乳房X线造影无法明确筛查。因为MRI造影检测小叶乳腺癌（LBC）的高灵敏感性，开展MRI检查期间，乳房X线造影检查额外获益偏低，需依据具体情况制订；超声波可以帮助那些不能做核磁共振成像（MRI）的女性。对乳腺癌风险增高的女性，选择性雌激素受体调节剂(绝经前妇女)或芳香化酶抑制剂(绝经后妇女)的化学预防研究显示大约50%的乳腺癌患病风险降低。在一些小叶乳腺癌（LBC）的原位研究中，化学预防的效果更高，尽管目前还没有专门针对小叶乳腺癌（LBC）化学预防研究。内分泌治疗对生活质量的不良反应可能影响其摄取和依赖性，与乳腺专家讨论内分泌治疗的不良反应是必要的。

2.3.4 遗传咨询 遗传咨询是遗传性胃癌的诊疗过程中的重要组成部分。风险评估和遗传咨询应包括：详细家族史、详细病史和手术史、针对性检查相关表现、心理社会评估和支持、风险咨询、教育支持、基因检测讨论、知情同意。在提供基因检测并披露结果后，强烈建议进行遗传咨询/患者教育。遗传咨询师、医学遗传学家、肿瘤学家、胃肠病学家、外科医生、肿瘤护士或其他具有遗传学专业知识和经验的医疗保健专业人员应早期参与咨询可能符合遗传综合征标准的患者。但目前有关预防性全胃切除术目的、安全性及远近期并发症等内容，仍需进一步考量，对需术者、患者及其家属之间仍需商榷沟通。

3 FIGC

遗传性胃癌依据胃癌Laurrén分型将其分为HDGC和FIGC。FIGC主要依靠临床诊断[18]，家族史中有常染色体显性遗传特征的家族性肠型胃癌患者均应考虑，包括：①2例一级-二级亲属诊断为家族性肠型胃癌，其中1例在50岁前确诊；②≥3例任何年龄段的一级或二级亲属中确诊为家族性肠型胃癌。在FIGC家系中不能检测到CDH1基因的种系突变。FIGC不是遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC）的一种特殊表型。由于肠型胃癌的家族聚集原因复杂，FIGC易感基因尚不明确，目前尚无确切的分子生物学诊断指南，因此，并不推荐实施常规分子生物学诊断。无高级别循证医学证据提示，对FIGC高危患者是否可以开展预防性治疗。符合遗传性胃癌诊断的人群须定期监测内镜。

4 GAPPS

在2012年发表的一项研究中报道了一种近胃端息肉样胃腺癌也与遗传因素相关，称为胃腺癌和胃近端息肉病(GAPPS)[19]。GAPPS作为常染体显性遗传癌症易感综合征，其变异以胃表型表现为FAP异常，上述染色体异常会增加胃腺癌罹患风险，但结肠癌发病率偏低。目前临床多依据以下诊断确诊GAPPS：①胃息肉好发部位以胃底、胃体为主，无结直肠、十二指肠息肉病证据[20]；②胃近端位置上，息肉数量＞100枚，家族性腺瘤性息肉病（FAP）患者胃近端息肉数目＞30枚；③胃底部为息肉好发部位，而检查部分息肉病理学中，则呈现不典型增生（或家族成员有胃底息肉不典型增生或胃腺癌的病史）[21]；④疾病遗传模式呈现常染色显性表现；⑤及时排除其他遗传性息肉综合征、应用质子泵抑制剂人群。尚未明确定义遗传背景，对已知6个GAPPS的家系合并APC基因启动子1B的点突变进行研究，目前无其他依据开展预防性胃切除术。对GAPPS筛查多依据内镜检查，且推荐定期开展内镜检查，自25岁或自从发现结肠息肉开始，每年行胃镜随机活组织检查监测，并切除大和（或）不规则的息肉。GAPPS中胃癌通常是肠型腺癌，可发生于年轻人（中位年龄50岁；年龄范围33～75岁）。

5 小结

根据胃癌发病机制，通过治疗幽门螺杆菌感染，控制不良饮食习惯（如摄入高盐、腌制和油炸食品，吸烟、重度饮酒等）及改善生活环境，可降低胃癌发病风险。对遗传性胃癌家系中CDH1胚系突变者采取合理的预防性干预治疗，能有效改善HDGC患者预后。对HDGC认识已比较透彻，有不断完善的诊疗规范及指南，但对FIGC的遗传因素还知之甚少，大量的遗传因素还有待挖掘。目前，关于遗传性消化肿瘤筛查的结果显示，50%甚至更多符合临床诊断标准的患者或家属无法找到明确的分子致病机制。加强对遗传性胃癌相关研究，运用新一代高通量测序（NGS）寻找相关遗传基因，发现新的致病基因，对胃癌的防治具有重要的意义和良好的应用前景。