《中成药治疗年龄相关性黄斑变性（湿性）临床应用指南（2020 年）》解读

孟欢，金明

年龄相关性黄斑变性 （age-related macular degeneration,AMD） 是一种可造成中老年人中心视力不可逆丧失的常见眼底病变，近30 年来由于人口老龄化进程的推进，AMD 造成的人均健康生命年的损失成倍增长，预计2050 年全球仅新增患者人数将超过4,000 万，给患者和社会造成巨大的负担[1-2]。目前现代医学对AMD 的治疗方法进展迅速，但在预防和治疗方面也存一些不足与弊端，而中成药的合理配伍确有取长补短的作用。基于使用者以综合医院眼科医生为主体，普遍存在按病种选药或辨证施治经验不足的问题，致使中成药在治疗AMD 方面存在不合理用药的隐忧。因此，亟待结合国际上现代西医的进展和规范化的诊断标准，按照分型、分期、分症用药的临床思维模式，又兼顾中医辨证施治原则，制定一部中西医协同治疗AMD 的临床应用指南，以提高临床疗效，发挥传统中医药在治疗疑难性眼病的优势。

《中成药治疗年龄相关性黄斑变性（湿性）临床应用指南（2020 年）》[3]是由国家中医药管理局批准设立的中成药治疗优势病种研究项目之一，中国中药协会药物临床评价专委会及眼保健中医药技术专委会联合组成了“中成药治疗年龄相关性黄斑变性临床指南”专家学组，由中日友好医院金明教授及北京协和医院陈有信教授分别担任中医、西医组长及执笔人，以“循证为主，共识为辅，经验为鉴”为指导原则，针对临床眼科医师、全科医师及基层医师在使用中成药治疗AMD 过程中的临床问题，经过广泛的文献检索、多轮专家论证，历时4 年完成本指南的制定工作，旨在为未接受系统中医药理论教育和缺乏辨证施治临床经验的眼科医生，提供合理使用中成药的循证指导，这对于降低临床风险和提高眼科临床疗效都具有重要意义。以下对本指南的方法及重点内容进行解读，以期使《指南》能更有效地指导临床实践。

1 AMD 的流行病学与诊疗现状

AMD 是全球范围内的致盲性眼病，是发达国家最主要的致盲原因，也是我国中老年人视力丧失的重要原因，1 项调查显示我国60 岁以上人群患病率在14.37%左右[4]，预计到2050 年，全球AMD 患者将达2.88 亿，我国患者人群也将达到5,500 万人[5-6]，成为严重的公共社会问题。

AMD 根据眼底表现可分为干性（萎缩型）和湿性（渗出型）2 型，干性AMD（dry age-related macular degeneration，dAMD）以视力缓慢下降，后极部出现玻璃膜疣，黄斑区域色素上皮增生，甚至出现地图样萎缩 （geographic atrophy，GA） 为主要特征；湿性AMD （wet age-related macular degeneration，wAMD），又称新生血管性AMD，以视力减退较为迅速，黄斑区新生血管生长，或病灶区出血、渗出，后期机化形成灰白样瘢痕病灶为典型表现。dAMD 患者人群更为庞大，约占所有AMD 患者的80%以上，但wAMD对视力的损害更为严重，是造成90%以上的患者视力丧失的原因[7-8]。现代医学对于dAMD 的治疗以观察为主，推荐抗氧化剂、维生素及矿物质的补充；抗血管内皮生长因子 （anti-vascular endothelial growth factor,anti-VEGF）玻璃体腔内注射是wAMD 的一线治疗手段，费用较高但仅部分患者能从中获益，且依然无法解决wAMD 易复发、治疗并发症及早期与瘢痕期无药可用等问题。

AMD 在中医学上属于“视直如曲”“视瞻昏渺”及“暴盲”的范畴，中医药在本病的治疗上有独特的优势，通过辨证论治及整体调节，根据患者的不同眼底表现，四诊合参，将局部辨病与全身辨证相结合，给予患者个性化的诊疗方案，可以提高AMD 患者的临床疗效；还可与现代医学抗VEGF 疗法相结合，减少眼内注药次数，保护视功能，防止并发症，还可提高患者生存质量、降低经济成本。

2 指南制定方法

本指南使用循证医学常用的GRADE（grading of recommendations assessment,development and evaluation，GRADE） 系统分级方法，依据世界卫生组织（World Health Organization，WHO）指南制定手册，遵循“循证为主、共识为辅、经验为鉴”原则，组织了40 位中西医临床眼科专家、药理学专家、方法学专家等，共召开3 次专家共识会议，就临床问题的构建、结局指标重要性排序、中成药遴选、文献检索与筛选、文献的方法学质量评价、证据风险评估与综合分析、推荐意见及推荐强度等多方面反复论证，完成了本指南的编写工作。

2.1 临床问题的构建及结局指标重要性排序

本指南拟解决的临床问题来源于前期对各级单位眼科临床医师的走访问卷，共收集汇总得到18 条与中成药治疗AMD 相关的主要临床问题，以“PICOS”原则，P：患者或人群（patientor population）；I/E：干预措施/暴露因素（intervention/exposure）；C：对照措施（comparison/control）；O：结局（outcome）；S：研究设计方案（studydesign），对其进行解构后，通过40 位中西医临床专家召开专家会议及问卷调查等形式，最终形成以下3 个本指南研究拟解决的重要临床问题：（1）应用中成药治疗wAMD，在减缓视力下降、提高视觉质量等方面是否有效及安全？（2）中成药联合抗VEGF 在促进出血、渗出和水肿吸收等方面比单纯应用西药是否有协同作用？（3） 中成药联合抗VEGF 比单独应用抗VEGF 治疗wAMD 是否减少注药次数？是否降低了经费成本？

结局指标的制定则是基于对临床文献的检索分析，工作组通过查阅文献共获得14 项与AMD 临床疗效相关的结局指标，经专家不记名投票及共识会议论证，将其按照重要性由高至低归为“关键结局指标”“重要结局指标”“次要结局指标”。

2.2 中成药遴选

工作组通过文献检索、药品说明书检索、专家会议共识、患者意见征询等过程进行多维度分析，最终纳入止血祛瘀明目片、和血明目片、复方血栓通胶囊3 种可推荐用于治疗AMD 的中成药。

2.3 文献检索与筛选

本次指南研究共经历2 轮文献检索，范围涉及中国知识基础设施工程（CNKI）、美国国立医学图书馆（MEDLINE/PubMed）等8 大中英文数据库自建库至2019 年1 月1 日的所有研究。首轮大范围检索文献30,189 篇，提取内容后获取了所有曾以AMD 患者为研究对象进行临床研究的中成药名录，经筛选后纳入指南研究的中成药10 种；第2 轮以纳入的10 中成药为目标，检索其用于AMD 治疗的所有临床研究57 篇，经纳入、排出标准筛选后纳入文献28 篇。

2.4 文献质量评价与证据体综合分析

按照研究类型使用不同评价工具对所有纳入研究进行质量评价评估其风险，并记录为“高风险”“低风险” 或 “风险未知”；对证据综合分析后，采用GRADE 方法对证据体进行汇总和评价，将证据质量分为高（A）、中（B）、低（C）、极低（D）4 个等级。

推荐意见的产生基于对证据体的质量评价及专家共识意见，通过证据总结表呈现证据，专家共识意见以达到60%为标准，参照GRADE 系统对推荐级别的分级，本指南推荐强度包含强推荐（1）、弱推荐（2）两级。

3 推荐意见及证据描述

3.1 AMD 的西医分型

为明确中成药在AMD 治疗过程中的最佳使用时机，同时便于西医临床医师结合西医分型分期选用合适中成药，工作组在首轮文献查询过程中，筛选出758 篇中医药干预AMD 的研究，对其进行了西医分型分期的统计研究。结果显示，所有文献中仅54.09%的研究明确了纳入AMD 患者的西医分型，剩余45.91%文章笼统纳入所有AMD 患者或未见相关描述；在明确患者分型的研究中，超过90%的研究以wAMD 患者为观察对象，其中38.05%的研究针对的是wAMD 脉络膜新生血管（choroidal neovascularization,CNV）出血期患者。

针对上述文献研究结果，专家共识会议讨论认为：鉴于针对dAMD 的中成药研究较少，循证医学证据不足以支持对任何药物的推荐，根据本次指南研究的指导原则，认为本次指南研究应以wAMD 为主要研究对象，同时疾病分期可考虑按照出血早期及出血期分别推荐药物。

3.2 AMD 的中医证型

关于AMD 的中医证型，AMD 是一种主要与年龄相关的退行性病变，其证型基本是在中老年人群的偏颇体质基础上演变而来，流行病学调查[9]显示中老年人的体质分布基本如下：阴虚质36.41%、痰湿质26.15%、湿热质14.10%与气虚质10.31%。《中医眼科学》[10]将AMD 辨证分为脾虚湿困、阴虚火旺、痰瘀互结、肝肾两虚4 类，基本符合中老年人体质特点，也是目前临床接受度比较高的分类方法。现代研究通过对中医症状体征量化聚类分析[11-12]，进一步将中医证型与西医分型分期相匹配，发现肝肾阴虚是AMD 的基本病机贯穿了整个疾病过程，而早期dAMD 中医证型多表现为脾气虚弱、痰湿内蕴，到中后期随着地图样萎缩或CNV 的出现表现为肝郁火旺、血瘀阻络等实证表现，wAMD 与“血瘀”等病理因素的关系更为密切。

工作组在本次文献检索过程也对文献记录AMD 的中医证型进行归纳分析，对其进行相似证型的合并后共得到28 种中医证型，出现频次前5 位的分别为：肝肾不足（54.82%）、痰瘀互结（33.73%）、脾气虚弱（23.49%）、脾虚湿困（12.65%）、阴虚血热（10.84%），与文献对中老年人体质的报道相似，也与教材推荐分类方法基本一致，对证型的分析发现AMD的病机主要与脏腑虚损为本，基本围绕肝、肾、脾三脏，极少涉及心、肺，同时伴有瘀、痰、湿等在局部的搏结。本指南拟对wAMD 进行中成药推荐，在确定推荐药物适应中医证型时，综合考量了中老年人体质特点、中成药药物组方、AMD 疾病特征、专家临床经验、药品说明书内容、文献检索结果等多方面因素，经专家共识会议后，确定推荐止血祛瘀明目片用于wAMD 中阴虚血热，络伤出血证型，和血明目片用于阴虚血热证型，复方血栓通胶囊用于气阴两虚证型。

3.3 指南推荐意见及证据描述

3.3.1 推荐意见1 推荐使用止血祛瘀明目片及联合西药（抗VEGF）治疗wAMD 阴虚血热，络伤出血证，以视物变形、视力骤降或CNV 出血为主症，伴见腰膝酸软，咽干口燥，五心烦热，舌红苔少，脉数等。可提高最佳矫正视力、降低黄斑中心凹厚度、促进眼底出血渗出的吸收、提高治疗有效率、减少抗VEGF注药次数、降低wAMD 治疗经费。以上症状和体征推荐级别均为1B 级（中等质量，强推荐）。

推荐意见1 是对临床问题②③的解答，即中成药联合抗VEGF 治疗是否较单纯抗VEGF 治疗具有更明显的疗效？是否能减少注药次数？降低经费成本？止血祛瘀明目片由丹参、三七、赤芍、墨旱莲等药物组方，具有化瘀止血、滋阴清肝、明目的功效，临床用于阴虚肝旺、热伤络脉所致的眼底出血。用于支持止血祛瘀明目片的证据是1 项随机双盲多中心随机对照研究（RCT）[13]，研究观察了止血祛瘀明目片联合抗VEGF 治疗wAMD 的临床疗效，以安慰剂联合抗VEGF 作为对照，结果显示中成药在最佳矫正视力（best corrected visual acuity,BCVA）、黄斑中心凹厚度（central macular thickness,CMT）等关键结局指标及眼底出血/渗出面积、眼底荧光血管造影术（fluorescein fundus angiography，FFA）荧光渗漏面积等重要结局指标都体现了一定的优势，还可减少抗VEGF 注药次数，确实有效降低了治疗成本。止血祛瘀明目片证据质量较高，专家共识意见较为一致，因此指南推荐可用于wAMD 阴虚血热络伤出血证患者，在CNV 初起/出血早期可单独使用，出血期可联合抗VEGF 治疗服用，安全性较好（B 级，强推荐）。

3.3.2 推荐意见2 推荐使用和血明目片治疗wAMD 阴虚血热证，以视力骤降、CNV 出血为主症，伴见腰膝酸软、咽干口燥、盗汗多梦、舌红苔少、脉数等，可提高治疗有效率、改善最佳矫正视力（基于证据的专家共识）。

推荐意见2 是对临床问题①的解答，即应用中成药治疗wAMD，在减缓视力下降、提高视觉质量等方面是否有效及安全？和血明目片由蒲黄、丹参、墨旱莲、女贞子等药物组成，具有凉血止血、滋阴化瘀、养肝明目的功效，可用于阴虚肝旺，热伤络脉所引起的眼底出血。支持和血明目片的证据是1 项RCT 研究与2 项病例系列研究 （case series study，CSS），均以黄斑出血患者为研究对象，1 项RCT 研究[14]比较了和血明目片对比安妥碘、透明质酸钠肌肉注射治疗黄斑出血的临床有效率。而2 项CSS[15-16]通过自身对照比较了和血明目片对BCVA 的疗效。和血明目片用于wAMD 治疗的高质量研究较少，证据相对不充分，但由于其是眼科临床常用中成药，药物组成与止血祛瘀明目片相似，临床医师与患者认可度较高，专家共识度也较好，且未见明确不良反应。因此，综合考量后，指南推荐可用于wAMD 阴虚血热证患者，在CNV 初起/出血早期可使用和血明目片，安全性较好（D 级，强推荐）。

3.3.3 推荐意见3 考虑复方血栓通胶囊用于治疗wAMD 气阴两虚证，以视力骤降或视物变形为主症，可提高治疗有效率，提高最佳矫正视力、促进眼底出血渗出的吸收。以上症状和体征推荐级别均为2C级（低质量，弱推荐）。

推荐意见3 也是对临床问题①的回答。复方血栓通胶囊由三七、黄芪、丹参、玄参4 味药物组成，具有活血化瘀、益气养阴的功效，可用于治疗血瘀兼气阴两虚的视网膜静脉阻塞等眼底疾病。支持复方血栓通胶囊的证据包括3 项RCT[17-19]、1 项非随机对照研究[20]及4 项病例系列研究[21-24]，关注了BCVA、治疗有效率、眼底出血/渗出面积、FFA 荧光渗漏/遮蔽面积等结局指标，体现了一定的疗效。但其研究证据质量较低，部分文献纳入患者时未明确区分AMD患者的西医分期分型，造成了适用对象的不明，尽管本药物临床应用较为广泛，但专家共识对其用于wAMD 的认可度不高。因此，指南认为，wAMD 若证型属于气阴两虚证患者，在CNV 初起/出血早期可考虑使用复方血栓通胶囊，安全性较好（C 级，弱推荐）。

4 指南的局限性和不足之处

临床治疗AMD 过程中，中成药的使用确实可发挥出与现代医学优势互补的作用，在wAMD 早期及瘢痕期填补了现代医学疗法的不足，在疾病出血期挽救患者视力、促进眼底出血吸收、联合抗VEGF治疗减少注药次数等方面体现了明显的协同效应，但其仍然缺乏大样本高质量的循证医学证据。当前的临床研究普遍存在设计不规范和方法学质量低的问题，而且部分研究结局指标较为单一、各项研究之间疗效标准不统一、研究周期不一致等，增加了研究间的异质性，直接影响了Meta 分析结果的可靠性和作为证据的质量，导致GRADE 证据质量不高[25]。同时较为单一的结局指标，对于指南研究感兴趣的其他关键结局指标未予记录，无法对重要临床问题进行解答，一定程度上降低了指南的适用性[26]。

因此，临床亟待基于循证方法学、设计严谨科学的多中心、大样本、高质量的研究，为中成药治疗wAMD 提供更多高级别证据，解决实际临床问题，提高指南质量。

5 小结

《中成药治疗年龄相关性黄斑变性（湿性）临床应用指南（2020 年）》是我国第1 部用于指导中成药治疗眼科疾病的循证指南，填补了相关领域的空白，对促进中成药的合理使用具有重要意义。但同时也应认识到，尽管近年来wAMD 的循证医学证据有所增加，但整体上仍较缺乏。因此，呼吁未来更多关于AMD 的高质量循证医学证据，以提高患者的临床预后。