PARP抑制剂治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的机制及其临床研究进展

郭晨明综述；周逢海审阅（.甘肃中医药大学 第一临床医学院，甘肃 兰州 730000；甘肃省人民医院泌尿外科，甘肃 兰州 730000）

前列腺癌是全球男性第二大常见的恶性肿瘤，仅次于肺癌[1]，虽亚洲发病率低于欧美国家，但近年来中国前列腺癌发病率呈逐年上升趋势[2]。大多数患者接受雄激素剥夺治疗（androgen deprivation therapy，ADT）后会进展为去势抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer，CRPC），最终进展为预后很差的转移性去势抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）[3]，其机制仍不清楚[4]，目前尚缺少有效治疗方式，患者的MST为2～3年[5]。改善对mCRPC的疗效一直是前列腺癌领域的难点和临床研究的热点。

近年来，前列腺癌的诊疗逐步迈向基于基因检测的靶向、精准和个体化治疗[6-7]。多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly adenosine diphosphate-ribose polymerase，PARP）抑制剂是新型的靶向药物，其基于协同致死理论，针对特定的DNA损伤修复（DNAdamage repair，DDR）途径缺陷杀灭肿瘤细胞，相关药物有奥拉帕利、尼拉帕利、卢卡帕利和他拉唑帕尼等。前列腺癌的突变通常出现在DDR途径中，DDR基因参与了基因组稳定、修复细胞周期中的DNA突变、确保有丝分裂细胞的正确分裂以及基因组物质分配到子代细胞等生物过程[8]。在约30%的mCRPC患者中发现了DDR基因突变，包括BRCA1/2、ATM、CHEK2、RAD51D和PALB2等[9]。临床研究[10]证实PARP抑制剂对DDR基因突变的mCRPC患者具有较好的疗效，通过PARP抑制剂单药或联合其他多种药物有望为mCRPC患者个体化、精准化治疗带来希望。因此，本文从PARP抑制剂的作用机制、研究现状及存在的相关问题进行综述，希望为临床合理、有效地使用PPAR抑制剂提供参考。

1 PARP抑制剂作用于mCRPC的理论基础

机体DNA因受各种内、外因素的影响时刻发生着损伤，对于这些损伤，机体也进化出复杂的修复系统，进行DNA损伤应答。大多数DNA损伤通常会得到及时有效的修复，而对于严重的DNA损伤，PARP起着至关重要的作用。

1.1 PARP在DNA修复中的功能

PARP是一种多功能蛋白质翻译后的DNA修复酶，广泛存在于真核细胞中[11]。PARP的作用是修复DNA单链断裂（single-stranded break，SSB），并通过维持复制叉的完整性来防止进展为双链断裂（double-stranded break，DSB）。当SSB发生时，PARP1通过聚集必要的蛋白质来修复DNA，包括处理受损DNA的蛋白质、填补缺口的DNA聚合酶和封闭缺口的DNA连接酶Ⅲ。当DSB发生时，DNA通过两种主要机制进行修复[12]：非同源末端连接（non-homologous end-joining，NHEJ）和同源重组修复（homologous recombination repair，HRR）。NHEJ修复是DSB自由末端的直接连接，HRR则利用同源模板、在PALB2和RAD51等辅助因子的干预下进行对DNA的修复，与NHEJ的修复作用相比更加精确、不易出错[13]。

1.2 PARP抑制剂的作用机制

PARP抑制剂的作用是将PARP1和PARP2酶聚集到受损的DNA处，与DNA的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸结合，阻止PARP发挥作用。当细胞中的PARP酶被抑制时，HRR途径可以修复DNA中由SSB发展而来的DSB。而当PARP抑制剂存在于HRR基因突变的肿瘤细胞中时DSB会累积，这时只有NHEJ修复可用于修复DSB，其DNA修复的准确性不如HRR，会导致受损DNA的积累，最终使细胞凋亡或抑制肿瘤生长[14]。这种通过两种基因同时缺陷导致肿瘤细胞死亡的作用，被称为协同致死效应[15]。

1.3 HRR基因突变与mCRPC

HRR基因突变分为胚系突变和体系突变，这些基因的突变使患乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌和黑色素瘤的风险增加[16]。无论胚系还是体系突变，都对肿瘤的生物学效应和治疗的敏感性产生影响。TOPARP-A研究[17]首次证明PARP抑制剂奥拉帕利对HRR突变的mCRPC患者具有抗肿瘤活性。Ⅲ期PROfound试验[18]对2 793名mCRPC患者进行了筛查，以确定参与HHR途径的15个DDR基因的突变，发现近28%的mCRPC患者有DDR基因缺陷，在这些患者中，BRCA2（9.7%）是最常见的胚系HRR突变，其次是 CDK12（7.1%）、ATM（6.3%）、CHEK2（1.6%）、PP2R2A（1.5%）和BRCA1（1.3%）。一项前瞻性的PROREPAIR-B试验[19]中，CASTRO等发现，胚系BRCA2突变是mCRPC病因特异性病死率的独立预后因素（HR=2.11，P=0.033），与非携带者相比，导致病因特异性死亡率减少一半（17.4vs33.2个月，P=0.027）。然而，BRCA2突变有可能和之前所使用的一线治疗有关。MATEO等[20]使用靶向和低通量全基因组测序对470个治疗无效患者的前列腺癌组织进行诊断性活检，并对其中61个mCRPC病例进行了分析，发现mCRPC的TP53、BRCA2和CDK12基因突变明显比原发前列腺癌更为常见，但该研究具有局限性，这项研究的回顾性设计没有考虑到在mCRPC环境下接受的不同治疗和原发前列腺癌的异质性，这可能导致两者之间的不同。

2 PARP抑制剂在mCRPC中的临床研究进展

在晚期前列腺癌的治疗领域，特别是mCRPC，对于存在DNA修复缺陷的患者，PARP抑制剂药物的出现开启了精准治疗的时代。

2.1 PARP抑制剂单药治疗

2020年，美国药品监督管理局（FDA）批准奥拉帕利用于经恩杂鲁胺或阿比特龙治疗后进展的、携带HRR基因突变的mCRPC患者[21]。在一项随机对照、开放、Ⅲ期PROfound试验中[22]，对奥拉帕利与新型内分泌治疗（neoadjuvant hormone therapy，NHT）药物进行研究，对比在既往已接受NHT药物后患者出现的病情进展及携带HRR相关基因突变对mCRPC患者的疗效，试验以约2∶1的比例随机分配为接受奥拉帕利为试验组（256名患者），接受恩杂鲁胺或阿比特龙加泼尼松为对照组（131名患者），按照患者HRR基因突变的情况将受试者分为两个队列，队列A包括245名BRCA1、BRCA2或ATM至少有一个改变的患者，队列B包括142名其他12个预先指定的基因中至少有一个改变的患者。结果发现，在队列A的中位OS中，试验组为19.1个月，对照组为14.7个月（HR=0.69，95%CI：0.50～0.97，P=0.02）；在队列B中，试验组的OS为14.1个月，对照组为11.5个月；在总体人群（队列A+队列B）中，相应的OS分别为17.3个月和14.0个月。由此可以看出，接受奥拉帕利治疗的患者OS明显优于对照组。对照治疗过渡到接受奥拉帕利治疗的患者（4.8个月）与随机分配接受奥拉帕利治疗的患者（7.6个月）相比，中位OS更短。因此，早期使用奥拉帕利治疗可能比在病程后期使用更有优势。在评估奥拉帕利对不同HRR突变患者亚组的疗效时，就BRCA1/2和ATM基因突变的mCRPC患者而言，携带BRCA2突变的患者的中位放射学无进展生存期（radiological progression-free survival，rPFS）更长[23-24]。

虽然奥拉帕利在接受NHT药物的mCRPC患者中显示出较好的疗效，但奥拉帕利是否可以作为一线疗法或用于前列腺癌的早期阶段，这一问题尚未得到解答。对于携带BRCA1/2、CHEK2和ATM以外的HRR突变的患者，目前的临床试验样本量较小，需要进一步研究奥拉帕利在特定基因亚型中的疗效，以确定哪些HRR突变患者从奥拉帕利治疗中获益最大。

此外，PARP抑制剂还有尼拉帕利、卢卡帕利、他拉唑帕尼等。临床试验结果[25]显示尼拉帕利治疗HRR基因突变的mCRPC患者疗效显著，特别是对于BRCA2突变的患者。Ⅱ期TRITON2研究[26]评估卢卡帕利治疗HRR突变的mCRPC患者，结果显示，在BRCA1或BRCA2队列中，ORR为43.5%（95%CI：31～56.7），PSA反应为54.8%（95%CI：45.2～64.1），但在BRCA1/2以外DDR基因（包括ATM、CDK12或CHEK2）突变的患者中效果并不突出。他拉唑帕尼治疗mCRPC患者的临床疗效和安全性的两项试验[27-28]TALAPRO-1和TALAPRO-2也在进行中。

2.2 PARP抑制剂联合治疗

2.2.1 PARP抑制剂与雄激素受体（androgen receptor，AR）抑制剂联合治疗 在接受ADT的前列腺癌患者中，抑制AR会激活PARP介导的修复途径[29]。研究[30]发现，PARP抑制剂和AR抑制剂联合治疗BRCA突变的CRPC患者效果更好。CLARKE等[31]进行了一项双盲、随机、安慰剂对照的Ⅱ期试验（NCT01972217），比较了奥拉帕利加阿比特龙与阿比特龙加安慰剂治疗142名mCRPC患者（前期接受多西他赛化疗、不需要特定的DDR突变）的疗效，结果显示，奥拉帕利和阿比特龙组合与单独的阿比特龙治疗相比具有明显的治疗优势，中位rPFS分别为13.8个月与8.2个月（HR=0.65，95%CI：0.44～0.97）。由此可见，PARP抑制剂与AR抑制剂联合可能会产生协同效应。

一项正在进行的Ⅲ期试验（NCT02975934）[32]旨在研究PARP抑制剂与AR抑制剂在化疗环境下治疗DDR突变的mCRPC的临床有效性和安全性。同时，Ⅲ期PROPEL试验（NCT03732820）[33]对未接受化疗或抗雄激素治疗的患者进行奥拉帕利加醋酸阿比特龙治疗的研究也在进行中。

2.2.2 PARP抑制剂联合免疫治疗 迄今为止，免疫疗法治疗前列腺癌的疗效还不是很明显，这可能跟免疫抑制的肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）和细胞免疫功能受损有关[34]。CheckMate 9KD是一项旨在评估纳武利尤单抗+卢卡帕利/多西他赛/恩杂鲁胺用于mCRPC患者的疗效和安全性的Ⅱ期临床研究[35]。队列A1纳入既往接受1～2线紫杉类方案化疗失败、≤2线NHA治疗失败的88例患者，给予纳武利尤单抗联合卢卡帕利的治疗。结果显示，ORR为10.3%，PSA缓解率为11.9%，中位rPFS和中位OS分别为4.9个月和13.9个月。同源重组修复缺陷（homologous recombination deficiency，HRD）通常指细胞水平上的HRR功能障碍状态，其中，出现靶病灶缩小和PSA下降的几乎均为HRD+患者，特别是BRCA2基因突变的患者。队列A2纳入既往接受过NHT治疗失败但未经过化疗的患者，给予纳武利尤单抗联合卢卡帕利的治疗[36]。结果显示，总体ORR为15.4%，PSA缓解率为27.3%。其中HRD+患者ORR为25%，PFS缓解率为41.9%，BRCA1/2+患者ORR和rPFS缓解率分别为33.3%和84.6%。所有纳入研究的患者，中位rPFS和中位OS分别为8.1个月和20.2个月。对于采用该方案治疗的HRD-患者而言，其总体疗效不明显；但对于HRD+，尤其是BRCA1/2+的患者疗效显著。

PARP抑制剂通过IFN-γ信号通路激活环状GMP-AMP合成/IFN基因刺激（cGAS/STING），增强PD-L1的表达[37]。因此，通过PD-1/PD-L1的免疫抑制剂和PARP抑制剂结合，抗肿瘤反应将被上调。目前KEYNOTE-365试验[38]正在开展PD-1和PARP抑制剂的联合治疗，这是一项评估帕博利珠单抗与奥拉帕利对比其他药物治疗mCRPC患者疗效和安全性的Ⅰb/Ⅱ期临床研究。在评估帕博利珠单抗与奥拉帕利的队列A中，共纳入104例患者（既往接受过多西他赛治疗，允许接受1次其他化疗或≤2次新型内分泌治疗）。研究结果显示，总体ORR为6.9%，PSA缓解率为14.7%，58.6%的患者出现靶病灶的缩小，17.2%的患者病灶缩小≥30%。总人群rPFS为5.2个月，OS为14.4个月。同时，KEYLINK-010（NCT03834519）试验[39]也在研究帕博利珠单抗和奥拉帕利的相同治疗。综上，PARP抑制剂联合免疫抑制剂用于mCRPC患者具有良好的抗肿瘤活性，长期研究结果值得期待。

目前，PARP抑制剂仍有许多未解决的问题。首先是耐药性，研究[40]发现，只有小部分mCRPC患者对PARP抑制剂敏感，且这些患者无法通过现有的预测生物标志物完全识别。大多数患者会因耐药导致疾病复发[41-42]，可能是通过以下几种机制逃避PARP抑制剂的药理攻击：药物外流泵的上调、药物靶点的突变、BRCA1和BRCA2功能的恢复、复制叉稳定性的重新建立等[43]，尚需要对这些机制深入研究。其次是安全性，在mCRPC患者中，PROfound研究[21]显示，奥拉帕利最常见的不良反应是贫血、恶心和疲劳等。在一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床试验[31]中发现，奥拉帕利联合阿比特龙比单用阿比特龙在mCRPC患者中有更多的不良反应，包括心血管疾病等。在其他联合治疗中还有待进一步的验证。最后需要确定预测药物反应的可靠生物标志物[44-45]，这是未来研究的目标之一。

3 mCRPC突变基因检测应用现状

随着第二代测序（next-generation sequencing，NGS）技术的发展，胚系和体系突变基因检测变得更加容易。基因检测对mCRPC患者的治疗、预后以及预测生物标志物等具有重要意义[46-47]。2019年费城发布的前列腺癌共识[48]对转移性前列腺癌（metastatic prostate cancer，mPCa）的基因检测的患者选择标准提出了明确建议：对于早发、转移性疾病的诊断，以及内分泌或其他治疗方法失败后的患者，应考虑进行基因检测。在中国前列腺癌患者基因检测中推荐所有mCRPC患者进行包括14个HRR基因在内的胚系和体系基因检测[49]。血液样本只能检测胚系突变，而血浆循环肿瘤DNA和肿瘤组织样本可同时检测出胚系和体系突变[50]。高达25%的mPCa患者存在胚系和体系DDR突变[51]。TOPARP-A研究[52]发现，在mCRPC中胚系和体系突变可达33%。用肿瘤组织进行基因检测是在临床中检测突变的一种成熟、可行的方式[53-54]。虽然NGS技术有助于精准肿瘤学的发展，但不同的检测样本结果具有差异性，肿瘤组织内的异质性也带来局限，由于获得的样本不能完全体现肿瘤的生物学特性，因此不能代表肿瘤的整个基因组突变情况。

4 小结

PARP抑制剂作为新型靶向药物，改变了以往的治疗模式，为晚期mCRPC患者提供了一种新的治疗方案，其单一疗法或联合疗法用于mCRPC中的有效性及安全性已被多项临床试验证实，均取得了较好的结果。然而，当前国内的相关研究较少，对PARP抑制剂可能产生的安全性及耐药性问题还需持谨慎态度，仍需大样本临床研究进一步明确PARP抑制剂在mCRPC患者中的疗效预测指标。可通过进一步联合治疗的研究确定最佳治疗方案，同时期待有更高效、更安全的PARP抑制剂药物出现，使广大患者获益。