阿格列汀对2型糖尿病合并高脂血症患者血脂的影响

韩静静 侯丽君

山东第一医科大学第二附属医院内分泌科，山东泰安 271000

糖尿病是一种以胰岛素分泌不足和/或利用障碍所致的以高血糖为主要特点的慢性代谢性疾病。随着我国经济的发展、生活方式的改变，糖尿病已成为威胁我国人民健康最重要的慢性非传染性疾病之一，我国18岁及以上人群糖尿病患病率为11.2%，2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）占糖尿病总数的90%以上[1]。长期高血糖会导致多种慢性并发症，如心脑血管疾病、糖尿病肾病等。阿格列汀为二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂，能有效控制T2DM患者的血糖，且耐受性良好，不良事件发生率低[2-5]，但该药对血脂的影响研究较少，本研究旨在探讨阿格列汀对T2DM患者血脂的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年8月至2017年10月在山东第一医科大学第二附属医院（我院）确诊为T2DM合并高脂血症经二甲双胍治疗3个月血糖未达标的患者150例为研究对象，其中女76例，男74例；年龄18～76岁，平均（56.40±8.44）岁。采用随机数表法将研究对象分为三组，每组各50例。组1男26例，女24例，平均年龄（56.90±8.46）岁，平均病程（10.06±4.76）个月，平均体重指数（24.51±2.57）kg/m2；组2男26例，女24例，平均年龄（56.18±8.99）岁，平均病程（11.86±4.77）个月，平均体重指数（23.69±2.38）kg/m2；组 3男 24例，女26例，平均年龄（56.20±8.92）岁，平均病程（10.64±4.74）个月，平均体重指数（23.83±2.34）kg/m2；三组患者年龄、性别、病程、体重指数比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05），具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会批准。

纳入标准：①符合T2DM诊断标准（依据《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》诊断标准）[6]；②符合血脂异常的诊断标准[以低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）为 标准，依据《2016年中国成人血脂异常防治指南》[7]]；③年龄18～76岁，男女不限；④患者均签署知情同意书。排除标准：①1型糖尿病；②各种急慢性感染性疾病；③严重肝、肾功能不全者；④糖皮质激素应用史；⑤甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退患者；⑥恶性肿瘤；⑦妊娠者及哺乳期妇女。

1.2 方法

组l（阿格列汀低剂量组）：二甲双胍+阿格列汀治疗（12.5 mg/d）；组2（阿格列汀高剂量组）：二甲双胍+阿格列汀治疗（25 mg/d）；组3（对照组）：二甲双胍+安慰剂治疗。阿格列汀（苯甲酸阿格列汀片，日本武田药品工业株式会社，国药准字H20130548，规格：12.5 mg/片、25 mg/片），12.5 mg每日一次，25 mg每日一次，与食物同时或分开服用，服用剂量依据患者基线时的估计肾小球滤过率。二甲双胍（格华止，中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字 H20023370，规格 500 mg/片），随餐服，起始剂量为500 mg，每天2次，逐渐加至每日2000 mg。

1.3 观察指标

每3个月采集血标本，测空腹血糖（fasting bloodglucose，FBG）、糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein- cholesterol，HDL-C）、LDL-C等。随访12个月。

1.4 统计学方法

采用SPSS 24.0统计学软件处理数据，计量资料以均数±标准差（）表示，多组间比较采用方差分析，组间两两比较采用Bonferroni检验，治疗前后比较采用成对样本t检验；计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验；应用Spearman相关性分析不同阿格列汀剂量与糖、脂代谢指标的相关性。P＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者治疗前后FBG、HbA1c水平比较

三组患者治疗前FBG、HbA1c比较，差异均无统计学意义（P＞ 0.05），治疗后组 1、组 2的 FBG、HbA1c低于组3，组2的 FBG、HbA1c低于组1，差异均有统计学意义（P＜ 0.05），见表1。

表1 三组患者治疗前后FBG、HbA1c水平比较（±s）

表1 三组患者治疗前后FBG、HbA1c水平比较（±s）

注 FBG：空腹血糖；HbA1c：糖化血红蛋白；与组1比较，aP ＜ 0.05；与组 2 比较，bP ＜ 0.05

组别 n 治疗前 治疗后FBG（mmol/L）HbA1c（%）FBG（mmol/L） HbA1c（%）组 1 50 10.56±0.77 9.27±0.67 7.12±0.29 7.50±0.34组 2 50 10.57±0.78 9.29±0.64 6.23±0.20a 6.52±0.34a组 3 50 10.58±0.66 9.34±0.66 8.38±0.38ab 8.07±0.22ab F值 0.089 0.177 635.847 330.564 P值 0.915 0.838 0.000 0.000

2.2 三组患者治疗前后血脂浓度比较

三组患者治疗前TC、TG、LDL-C、HDL-C比较，差异均无统计学意义（P＞ 0.05），治疗后组 1、组 2的 TC、TG、LDL-C低于组3，组 2的TC、TG、LDL-C 低于组 1（P＜ 0.05）。治疗后组 1、组 2的HDL-C高于组3，组2的HDL-C高于组1，差异有统计学意义（P＜ 0.05），见表2。

表2 三组患者治疗前后血脂浓度比较（mmol/L，±s）

表2 三组患者治疗前后血脂浓度比较（mmol/L，±s）

注 TC：总胆固醇；TG：三酰甘油；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；与组1比较，aP ＜ 0.05；与组2比较，bP ＜ 0.05

治疗后TC TG LDL-C HDL-C TC TG LDL-C HDL-C组 1 50 4.74±0.57 1.75±0.08 4.63±0.17 1.01±0.08 4.07±0.58 1.43±0.10 4.24±0.22 1.30±0.09组 2 50 4.70±0.57 1.76±0.07 4.64±0.17 0.98±0.07 3.52±0.55a 1.13±0.08a 3.76±0.23a 1.50±0.07a组 3 50 4.66±0.56 1.75±0.08 4.67±0.14 0.99±0.07 4.43±0.50ab 1.61±0.09ab 4.61±0.15ab 0.99±0.07ab F值 2.003 0.021 0.582 2.379 35.460 45.300 36.078 55.139 P值 0.139 0.979 0.560 0.096 0.000 0.000 0.000 0.000组别 n 治疗前

2.3 不同剂量阿格列汀与糖、脂代谢指标的相关性

应用Spearman相关性分析，分析组1、组2不同剂量阿格列汀与糖、脂代谢指标的相关性，显示阿格列汀与糖、脂代谢指标存在剂量相关性，差异有统计学意义（P＜ 0.05），见表3。组 1、组 2 不同剂量阿格列汀的脂代谢指标均值见图1。

表3 不同剂量阿格列汀与糖、脂代谢指标相关性

图1 阿格列汀剂量与TC、LDL-C、TG、HDL-C浓度关系图

3 讨论

T2DM是一种慢性代谢性疾病，常合并各种代谢异常，尤其是脂代谢异常。研究证实，T2DM大血管并发症如冠心病、脑血管疾病是引起病死的主要原因，动脉粥样硬化是其主要的病理特征，而脂质代谢异常是动脉粥样硬化的病变基础[8]，所以T2DM患者降脂治疗尤为重要，而大多数降脂药物又存在干扰糖代谢的副作用，故探究降糖药物降糖外的血脂获益对T2DM的治疗及并发症的预防具有重大的临床意义。

DPP-4抑制剂为一种新型降糖药物，现广泛应用于临床。胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽（glucose-dependent insulinotropic peptide，GIP）为肠内促进胰岛素分泌的激素，能够以糖依赖性方式促使胰腺β细胞释放胰岛素。DPP-4是一种细胞表面的丝氨酸蛋白酶，能够在数分钟内灭活GLP-1和GIP，从而阻断胰岛β细胞分泌胰岛素，抑制GLP-1的降糖作用。DPP-4抑制剂可通过抑制DPP-4降解内源性GLP-1，延长GLP-1在体内的有效作用时间，从而起到降糖作用[9]。DPP-4抑制剂降低HbA1c水平一般达0.5%～1.0%[3]，且这类药物的降糖效果与基线HbA1c水平有关，基线HbA1c水平越高，降糖效果越显著[10]。目前国内上市的DPP-4抑制剂有阿格列汀、西格列汀和沙格列汀等。阿格列汀为高选择性DPP-4抑制药，对DPP-4的亲和力较其他DPP同工酶（DPP-2、DPP-8和DPP-9）强10 000倍。治疗剂量阿格列汀可使DPP-4活性降低＞80%，使GLP-1水平增加2～3倍[11]。阿格列汀还可通过改善β细胞功能降低血糖水平[12]。有研究提示，与其他DPP-4抑制剂相比，对二甲双胍单药控制不佳的T2DM患者，阿格列汀是首选的治疗方案[13]。

本研究结果显示，阿格列汀能够有效增强二甲双胍的降糖效果，改善患者血糖、血脂水平，与王倩等[14]研究一致。卫成威等[15]研究显示联合使用阿格列汀不仅可提高二甲双胍控制血糖的水平，还可改善血脂异常。王海燕等[16]研究证实阿格列汀辅助阿托伐他汀治疗糖尿病合并动脉粥样硬化，能够有效改善患者血脂、血糖水平，同时降低动脉内膜中层厚度、斑块积分。Marina等[17]研究显示阿格列汀强化治疗可使大多数T2DM患者实现糖代谢的改善，体重、血压和LDL-C指数下降，使74.7%的患者LDL-C水平降低。Nishida等[18]研究显示阿格列汀对脂代谢有良好的影响。Masanobu等[19]研究证实阿格列汀可使TG降低，HDL-C升高，改善糖耐量异常或T2DM患者血脂异常，增加LDL-C颗粒大小。本研究进一步证实，高剂量阿格列汀组较低剂量阿格列汀组血糖、血脂降低幅度高，提示阿格列汀降糖、降脂具有剂量依赖性。针对阿格列汀改善血脂的机制，Kurozumi等[20]研究显示阿格列汀降低LDL-C水平部分是通过抑制载脂蛋白B-100合成介导的。Biao等[21]研究证实阿格列汀干预后热量产生增加、体重减轻。高脂饮食增加了小鼠肝脏的重量和体积，但阿格列汀可阻止以上变化。阿格列汀可使小鼠腹腔脂肪沉积减少，降低腹腔脂肪组织中肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白细胞介素-6（interleukin，IL-6）的表达。以上为阿格列汀干预脂代谢的可能机制，但本研究时间相对较短，样本量相对较少，对其作用机制有待下一步深入研究。

综上所述，阿格列汀可改善T2DM患者血糖、血脂水平，且均呈剂量依赖性。为临床应用阿格列汀治疗T2DM合并高脂血症提供了用药依据，具有重要临床价值。