非布司他合成工艺研究

马宁宁，刘晓莲，杨藏军，韩 啸，葛 娜，代景茹

（河北冀衡药业股份有限公司，河北 衡水 053400）

0 引 言

非布司他，又名非布索坦，化学名为2-[3-氰基-4-(2-异丁氧基)-苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸，是氧化和还原形式的黄嘌呤氧化酶的非嘌呤类似物抑制剂。非布司他是一种新型口服抗高尿酸药物，其治疗效果是通过促进尿酸排泄，从而降低血清尿酸来实现的。在痛风的治疗上非布司他相对其他药物，具有强效、高度选择性、副作用更少、安全性更高等优势，已逐渐取代别嘌醇、苯溴马隆，成为当前临床治疗痛风和高尿酸血症的优选药物。

非布司他的主要官能团有氰基、异丁氧基、噻唑环、羧基等，根据官能团的引入顺序，引入方式，以及初始原料的选择不同，合成路线也不同，目前有多篇公开的非布司他合成工艺的相关文献与专利，本研究首先通过对相关文献与专利的分析确定了既经济合理又适合工业化生产的非布司他合成工艺。

非布司他合成工艺路线：以2-（3-醛基-4-羟基苯基）-4-甲基-5-甲酸乙酯噻唑（中间体3）为起始原料，先与1-溴代异丁烷发生异丁基化反应，后与盐酸羟胺发生氰基化反应，最后在碱性环境中水解合成非布司他。该起始原料廉价易得，每个步骤的反应温度均＜100℃，反应过程只是搅拌、加热等，后处理简单，同时各步骤反应的中间体均为固体粉末，易于分离，非常适合于工业化大生产。

1 主要实验仪器与试剂

UltiMate 3000型高效液相色谱（赛默飞世尔科技（中国）有限公司），PURELAB flex型超纯水仪（威立雅水处理技术（上海）有限公司），BSA224S型电子分析天平（赛多利斯科学仪器（北京）有限公司），KQ-250DB型数控超声波清洗器（昆山市超声仪器有限公司），DF-101T型集热式恒温加热磁力搅拌器（上海耀裕仪器设备有限公司）、电子天平（上海浦春计量仪器有限公司）、加热套（北京中兴伟业仪器有限公司）、循环水式多用真空泵（郑州长城科工贸有限公司）。

2-（3-醛基-4-羟基苯基）-4-甲基-5-甲酸乙酯噻唑（上海麦克林生化科技有限公司）；1-溴代异丁烷（上海麦克林生化科技有限公司）；碳酸钾（天津市大茂化学试剂厂）；DMF（天津市大茂化学试剂厂）；盐酸羟胺（上海麦克林生化科技有限公司）；甲酸（天津市大茂化学试剂厂）；甲酸钠（天津市大茂化学试剂厂）；氢氧化钠（天津市大茂化学试剂厂）；无水乙醇（天津市大茂化学试剂厂）；以上均为分析纯试剂。乙腈（美国迪马科技有限公司），色谱纯试剂。

2 方法与结果

2.1 2-（3-醛基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基

-5-甲酸乙酯噻唑（中间体4）合成

2.1.1 中间体4取代反应合成方程式中间体4取代反应合成方程式如图1所示。

图1 中间体4取代反应合成方程式Fig.1 The intermediate-4 substitution reaction synthesis equation of Eq

2.1.2 影响反应的因素

图1中，中间体4的合成是一个亲核取代反应，影响的因素主要为反应物的物质的量比及碱的用量等。

2.1.2 .1 反应物物质的量比对取代反应的影响

反应条件：中间体3∶K2CO3的物质的量比为1∶2，60 g的DMF，反应温度90℃，反应时间4 h。

实验研究反应物物质的量比对取代反应的影响见表1。

表1 反应物物质的量比对取代反应的影响Table 1 Effects of the molar ratio of the reactants on the substituted reactions

由表1可见，随着溴代异丁烷的用量的增加，反应收率不断上升，中间体3的剩余量也在不断减少。当n(中间体3)∶n(1-溴代异丁烷)为1∶2.5时，继续增加1-溴代异丁烷用量，产物收率并无明显增加。但从成本等角度综合考虑，因此n(中间体3)∶n(1-溴代异丁烷)=1∶2.5为最优的物料物质的量比。

2.1.2 .2 碱用量对取代反应的影响

反应条件：中间体3∶1-溴代异丁烷的物质的量比为1∶2.5，60 g的DMF，反应温度90℃，反应时间4 h。

实验研究碱用量对取代反应的影响见表2。

表2 碱用量对取代反应的影响Table 2 Effects of the base dosage on the substitution reactions

由表2可知，当K2CO3的用量太低甚至没有时，反应产生的酸不能被较好的吸收，不利于反应正向进行。因此，对K2CO3的投料比进行了筛选。由实验结果可得，随着K2CO3的用量的增加，中间体3的剩余量逐渐减少，当n(中间体3)∶n(K2CO3)=1∶2时，中间体3无剩余，此时用水量也可以降到最低，从节约用水角度出发，n(中间体3)∶n(K2CO3)=1∶2时，为该步取代反应的最佳碱用量。2.1.2.3 用水量对取代反应的影响

反应条件：7.5 g中间体3，中间体3∶1-溴代异丁烷：K2CO3的物质的量比为1∶2.5∶2，60 g的DMF，反应温度90℃，反应时间4 h。

实验研究不同用水量对取代反应的影响见表3。

表3 不同用水量对取代反应的影响Table 3 Effects of different water consumption on substitution reactions

因K2CO3加入量为7.2 g，理论需要3.6 g，剩余3.6 g，生成KHCO32.6 g，KBr3.1 g，而以上3种盐在0℃纯化水中的溶解度分别为10，22.5，53.1 g/100 mL。为保证3种盐完全溶解，因此用水量为106 g即可满足条件，所以中间体3与纯化水的质量比为1∶14.2。

2.2 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-甲酸乙酯噻唑(中间体5)的合成

2.2.1 中间体5氰化反应合成方程式中间体5氰化反应合成方程式如图2所示。

图2 中间体5氰化反应合成方程式Fig.2 The synthesis equation for the cyanide reaction of the intermediate 5s

2.2.2 影响反应的因素

经查阅相关文献可知，常用的氰化试剂为氰化钠、氰化钾为剧毒试剂，然而考虑试验安全性的原则，最终选择的氰化试剂为盐酸羟胺。

反应条件：16 g的中间体4，160 g的甲酸，5 g的甲酸钠，回流温度110℃，反应时间4 h。

本实验考察了盐酸羟胺用量对氰化反应的影响见表4。

表4 盐酸羟胺用量对氰化反应的影响Table 4 Effects of Hydroxylamine hydrochloride dosage on the cyanogenic reaction

由表4可见，盐酸羟胺的用量对产物的纯度影响较大，但是对产物的收率影响较小，随着盐酸羟胺用量的增加，产物收率逐渐增加，当盐酸羟胺用量n(中间体4)∶n(盐酸羟胺)＞1∶1.85，产物收率没有明显变化，但纯度下降。因此综合产物收率以及产物纯度的影响，选用盐酸羟胺的最佳用量为：n(中间体4)∶n(盐酸羟胺)=1∶1.85。

2.3 2-(3-醛基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸(非布司他)的合成

2.3.1 非布司他合成方程式非布司他水解反应合成方程式如图3所示。

图3 非布司他水解反应合成方程式Fig.3 The febuxostat hydrolysis reaction synthesis equation of Eq

2.3.2 影响反应的因素

由方程式可以看出非布司他的合成实质是一个酯水解的过程，由此可以得出，该反应过程中反应温度和碱用量对产物的纯度以及产物的收率都有着较大的影响。

2.3.2 .1 反应温度对水解反应的影响

反应条件：12 g的中间体5，1.6 g的颗粒状NaOH，114 g的无水乙醇，6 g的纯化水，反应时间4 h。改变反应温度（50、60、70℃），考察反应温度对水解反应的影响，实验结果见表5。

表5 反应温度对水解反应的影响Table 5 Effects of the reaction temperature on the hydrolysis reactions

由表5可知，水解温度为60℃时，非布司他的纯度及收率较高，随着温度的升高，副产增加，非布司他纯度下降，但温度低，反应时间长，所以综合考虑，最终将水解的温度设定为60℃。

2.3.2 .2 NaOH用量对水解反应的影响

反应条件：12 g的中间体5，1.6 g的颗粒状NaOH，114 g的无水乙醇，6 g的纯化水，反应时间4 h。改变NaOH用量，考察不同NaOH物质的量比对水解反应的影响，实验结果见表6。

表6 NaOH用量对水解反应的影响Table 6 Effects of the NaOH dosage on the hydrolysis reaction

由表6可知，非布司他合成反应，NaOH的用量不同对非布司他的收率以及纯度都有一定的影响，综合考虑，最终选择NaOH的用量为：n(中间体5)∶n(NaOH)=1∶1.15。

2.4 非布司他精制

此次非布司他粗品精制的条件优化主要有活性碳加入量对非布司他产品纯度的影响。非布司他粗品精制及工艺优化所用的非布司他粗品为同一批，纯度为98.73%。

实验条件：10 g的非布司他粗品，100 g的无水乙醇，精制温度80℃，精制时间0.5 h。改变活性碳的加入量，考察不同活性碳的加入量（0.5、1.0、1.5 g）对非布司他粗品精制的影响，实验结果见表7。

表7 活性炭用量对粗品纯度的影响Table 7 Effect of activated carbon dosage on the purity of crude products

由表7可知，当活性炭的用量为每10 g非布司他粗品使用1 g活性炭时，纯度较高，总杂与单杂都相对较少，单杂0.09%，总杂0.28%，纯度99.72%，且活性炭也没有过多的浪费。

3 结 语

以2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-甲酸乙酯噻唑为起始原料，经异丁基化反应，氰基化反应，水解反应及醇相精制得非布司他成品。该过程非布司他收率为68%，产品纯度99.72%，单杂0.09%，总杂0.28%。