成人急性坏死性脑病2例

孙皓晨 王晓银 沙瑞娟

急性坏死性脑病（acute necrotizing encephalopathy，ANE）是一种少见的神经科重症，临床表现为前驱病毒感染后出现痫性发作、意识障碍等脑病症状，其神经影像学主要表现为对称性多灶性脑损害，本病多见于儿童，成人罕见。现报告2例成年ANE病例，为ANE早期诊断及时治疗提供思路。

1 临床资料

1.1 病例1 患者，女，31岁。因“腹泻、发热伴意识障碍2 d”于2018年1月26日入院。2 d前出现腹泻，为大量水样便十数次，伴有发热、头昏，测体温37.7℃，在卫生院予以对乙酰氨基酚退热，随后出现寒战、咽痛、咳黄痰，口服安乃近1片，晚间测体温40.4℃，进而出现意识欠清、呕吐、腹泻多次，伴有烦躁，肢体不自主抖动，家属将其送至当地医院。入院后反复腹泻、呕吐，意识障碍进一步加重，颅脑CT见双侧丘脑、小脑多发低密度影。颅脑MRI见双侧半卵圆、丘脑、小脑长T1、长T2信号，弥散加权图像呈高信号，考虑“急性播散性脑脊髓炎”，予以甲基强的松龙1.0 g/d冲击治疗1次，患者发热好转，但仍意识不清，遂转入我院。

既往史、个人史无特殊，否认各类毒物及有害物质接触史。月经生育史：第二胎顺产后第9天，妊娠及生产顺利。家族无类似疾病及遗传病史。

体格检查：体温37.1℃，血压107 mmHg/71 mmHg，内科查体无异常。神经内科查体：浅昏迷，格拉斯哥评分6分（E1V2M3），双侧瞳孔等大等圆，直径约3.0 mm，双侧直接/间接对光反射灵敏，双侧额纹、鼻唇沟对称，伸舌不配合。双上肢及左下肢肌张力折刀样增高，右下肢肌张力正常，四肢肌力查体不能配合，共济运动查体不能配合，深、浅感觉检查不能配合，双侧腱反射亢进（+++），双侧Hoffmann征（+），左侧Babinski征（+），右侧Babinski征（-），颈抵抗，颏胸距3横指，双侧Kernig征（+），双侧Brudzinski征（-）。

辅助检查：谷丙转氨酶585 U/L（正常值≤40 U/L），谷草转氨酶471 U/L（正常值≤40 U/L），其余肝功能正常，心肌酶、凝血、D二聚体、肾功能、电解质、血浆氨、甲状腺功能及抗体9项（包括促甲状腺激素、甲状腺素、三碘甲状腺原氨酸、游离甲状腺素、游离三碘甲腺氨酸、甲状腺球蛋白、甲状腺球蛋白抗体、甲状腺过氧化物酶抗体、促甲状腺激素受体抗体）、自身抗体（包括抗核小体抗体、抗组蛋白抗体、抗SM抗体、抗SSA60抗体、抗SSA52抗体、抗SSB抗体和抗环瓜氨酸肽抗体）、传染病（包括肝炎8项、梅毒和艾滋）、维生素、TORCH五项（包括刚地弓形虫、风疹病毒、巨细胞病毒和单纯疱疹病毒IgM抗体检测）均正常。入院颅脑MRI扫描：双侧半卵圆、小脑半球、丘脑异常信号（图1A～C），磁共振磁敏感加权成像（susceptibility weighted imaging，SWI）、磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）、磁共振静脉成像（magnetic resonance venogram，MRV）序列可见双侧半卵圆、丘脑、小脑铁沉积，颅脑动静脉血管未见异常。脑电图提示：以θ波为背景，各导见多量δ波。因家属拒绝未完善腰椎穿刺检查，以及中枢神经系统病原体高通量宏基因组检测、自身免疫性脑炎抗体、脱髓鞘相关抗体检测。

根据患者感染后迅速出现高热、意识障碍及影像学特点，诊断为ANE，入院当天开始给与甲基强的松龙1.0 g/d冲击治疗，同时予抗脱水、抗感染、保肝、肠内营养等支持治疗，每5 d减半量，至激素冲击第7天时患者呼唤可睁眼，至第17天时患者可自主睁眼，但问话不答，转回当地继续口服激素及对症治疗。出院1个月后意识转清可简单交流，肝功能恢复至正常，3个月后患者可正常交流且生活自理，外院复查颅脑MRI液体衰减反转恢复序列（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）见双侧半卵圆、丘脑及小脑病灶，较前吸收（图1D）。

图1 病例1颅脑MRI轴位图

1.2 病例2患者，男，64岁。以“发热伴活动后气喘6 d，意识不清2 d”于2019年12月23日入院。6 d前患者在户外工作时受凉出现发热（体温未测），伴活动后气喘，3 d前出现咳嗽、气喘加重，2 d前患者出现意识不清，送至当地医院急诊，行颅脑CT检查见双侧丘脑低密度影（图2A1），诊断“急性丘脑梗死”，给与阿司匹林、氯吡格雷、阿托伐他汀、依达拉奉治疗，1 d前复查颅脑CT提示双侧丘脑混杂密度影（图2A2），考虑为急性脑梗死伴出血，为进一步诊治转入我院。

既往史：高血压病史4年，血压控制达标；结肠癌术后4年，术后规律复诊，无肠外转移；吸烟史10支/d，10年，饮酒史白酒200 g/d，30年，4年前已戒烟戒酒。其余既往史、个人史、生育史无特殊，否认各类毒物及有害物质接触史，家族无类似疾病及遗传病史。

体格检查：体温37.0℃，血压137 mmHg/78 mmHg；双肺散在湿罗音、痰鸣音。神经系统查体：浅昏迷，格拉斯哥评分6分（E1V2M3），双侧瞳孔不等大，左侧直径约1.5 mm，右侧直径约2.5 mm，双侧直接/间接对光反射消失，双侧额纹、鼻唇沟对称，伸舌不配合。四肢肌张力正常，四肢肌力查体不能配合，共济运动查体不能配合，深、浅感觉检查不配合，双侧腱反射正常（++），双侧Hoffmann征（-），双侧Babinski征（+），颈抵抗，颏胸距3横指，双侧Kernig征（+），双侧Brudzinski征阴性。辅助检查：入院后完善血常规、肝肾功能、凝血、血浆氨、甲状腺功能及抗体9项、TORCH五项、结核分支杆菌感染T细胞斑点检测（T-cell spot of tuberculosis test，TSPOT）正常，C反应蛋白34.71 mg/L（正常值≤5 mg/L），降钙素原0.08 ng/mL（正常值≤0.5 ng/mL），肌钙蛋白I 0.22 ng/mL（正常值≤0.05 ng/mL），脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）1314 pg/mL（正常值≤100 pg/mL）。多次复查心电图未见ST-T动态演变。颅脑MRI扫描：双侧丘脑异常信号伴少量出血（图2B）。颅脑CT动脉、静脉成像未见异常。脑电图：全导联广泛θ波。腰椎穿刺压力125 mmH2O。脑脊液细胞学：白细胞计数6/μL，淋巴细胞70%，单核细胞30%，无隐球菌、分枝杆菌及异型细胞；脑脊液蛋白、糖、氯离子正常。脑脊液自身免疫性脑炎IgG抗体12项阴性（包括抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）抗体、抗α-氨基-3-羟基-5-甲基异唑-4-丙酸受体1（alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor type 1，AMPA1R）抗体、抗α-氨基-3-羟基-5-甲基异唑-4-丙酸受体2（alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor type 2，AMPA2R）抗体、抗γ-氨基丁酸-B受体（gamma-aminobutyric acid receptor type B，GABA BR）抗体、抗富含亮氨酸的神经胶质瘤灭活蛋白1（leucine-rich glioma-inactivated 1，LGI1）抗体、抗接触蛋白关联蛋白2（contactin-associated protein-2，CASPR2）抗体、抗二肽基肽酶6（dipeptidyl-peptidase-like protein 6，DPPX）抗体、抗IgLON家族成员5（IgLON 5）抗体、抗代谢型谷氨酸受5（metabotropic glutamatergic receptor subtype 5，mGLuR5）抗体、抗甘氨酸受体 α1（glycine receptor α1，GlyRα1）抗体、抗氨基丁酸A受体α1（gamma-aminobutyric acid A receptor α1，GABA ARα1）抗体 和抗 G 氨基丁酸受体 β3（gammaaminobutyric acid A receptor β3，GABA ARβ3）抗体。脑脊液中枢神经系统病原体IgM抗体21项（包括抗单纯疱疹病毒抗体、抗日本脑炎病毒抗体等）阴性。

根据患者临床资料及颅脑影像学检查的动态改变，诊断为ANE，考虑到患者心脏受累，给予甲基强的松龙500 mg/d冲击、抗感染、强心利尿等治疗，治疗过程中，患者肌钙蛋白I及BNP逐渐下降，治疗1周后患者意识转清。复查颅脑MRI扫描：双侧丘脑病灶范围较前略缩小（图2C）。出院1个月后患者生活自理，但仍遗留记忆力差，3个月后随访已无明显认知损害。

图2 颅脑CT及MRI轴位图

2 讨论

ANE于1995年由MIZUGUCHI等[1]首次报告，最早被认为是一组病因不明的具有相似影像学表现的临床综合征，病因主要涉及免疫、代谢、遗传等方面，与病毒感染（如流感病毒、人类疱疹病毒6型、轮状病毒等）或疫苗所诱发的免疫反应有关[2-5]，细胞因子如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1b、白细胞介素-2、白细胞介素-6等在ANE中起到主要作用，此外能量代谢障碍、血脑屏障损害、RANBP2基因突变、CPT2基因多态性及anti-EphB2抗体等也参与其中[6-8]。ANE呈现暴发性病程，异质性大，在前驱感染之后迅速出现脑病症状，常伴有肝脏损害，并进展为休克、多器官功能衰竭和弥散性血管内凝血[9-11]。目前ANE可分为散发型ANE及家族性/复发型（acute necrotizing encephalopathy type 1，ANE1）。本病多见于儿童，成人病例少见，LIN等[12]发现成人与儿童ANE症状类似。

目前ANE诊断标准为：病毒性发热疾病1～3 d后出现意识水平恶化、颅脑影像学显示丘脑及其他部位对称性多发性病灶、转氨酶增高而血浆氨正常、腰椎穿刺脑脊液蛋白增高并合理排除其他疾病。

相对于ANE的症状及转氨酶、腰穿检查，其影像学改变具有较高特异性[13-15]。在弥散序列ADC图上，ANE患者双侧丘脑呈“同心圆样”改变，病变的中心ADC为高信号，反映血管周围出血、神经元坏死和神经胶质细胞增生，在中心的外围ADC低信号为动脉、静脉及毛细血管淤血和少突胶质细胞毒性水肿，最外层的ADC高信号为病变的渗出，反映血管源性水肿。

ANE的治疗以对症支持治疗为主，大部分研究认为及时的免疫治疗（包括激素、免疫球蛋白、抗细胞因子治疗）确切[16-17]，低温疗法也具有一定效果[18-19]。ANE病死率高达到30%，只有约10%患者完全恢复[16]。文献报道发病年龄大于4岁且脑脊液中的蛋白升高较少的儿童患者预后较好[20]，成人ANE尚无类似研究。

本文2例患者均表现为感染后迅速出现高热、意识障碍。例1患者为产妇，需考虑围产期疾病如子痫、脑出血、静脉窦血栓形成、可逆性后部白质脑病等，但患者妊娠及生产过程顺利，影像学不支持静脉疾病及可逆性后部白质脑病等。此外，也要与自身免疫性脑炎、抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白免疫球蛋白G抗体相关疾病（myelin-oligodendrocyte glycoprotein antibody-associated disease，MOGAD）或急性播散性脑脊髓炎等神经内科疾病相鉴别。虽未完善神经免疫抗体检测，但不考虑上述疾病的原因为：①自身免疫性脑炎及MOGAD的脑膜脑炎型也可出现多发病灶，但病灶出血少见；②自身免疫性脑炎及MOGAD的病因为致病性IgG抗体，抗体产生需数天至数周，本患者在前驱感染数小时后立即出现神经系统症状，用ANE的细胞因子失衡解释更为合理。在予以免疫治疗后，预后较好。例2患者有多种脑血管疾病危险因素，既往有结肠癌病史，血液处于高凝状态，故需鉴别急性丘脑梗死伴出血和转移瘤。但患者同时双侧丘脑受累，而头颈CT血管造影（computed tomography angiography，CTA）未见变异的Percheron动脉，此外患者病灶面积较小，不位于皮质区，血压血糖等均在正常水平，故急性丘脑梗死伴出血可排除。患者发病急且病灶对称，转移瘤及瘤卒中诊断依据不足。患者转氨酶正常，与国外病例报告一致[21]，可能与ANE的异质性强有关，具体原因有待进一步探索。目前文献较少提及ANE伴有肌钙增高，原因可能为免疫因子风暴损害心肌，考虑到患者合并血管病危险因素，急性冠脉综合征也不能除外，但病情不允许进一步心脏检查。2例成人患者诊断及时，应用大剂量激素冲击治疗取得较好的治疗效果。

综上，ANE是一种较少见的神经科危急重症，成人更加罕见。临床上对于前驱感染后出现脑病表现，影像学见丘脑“同心圆样”特异性改变的病例，应及时识别并予以免疫治疗，改善预后。