血管支架用可降解聚合物专利技术解析

陈琳，李爽娜，范洁

血管支架是用于治疗冠心病等心脑血管疾病的重要医疗器械，主要分为冠脉支架、脑血管支架、大动脉支架、肾动脉支架等。在管腔球囊扩张成形的基础上，在病变段置入血管支架可以起到支撑狭窄闭塞段血管，减少血管弹性回缩以及再塑形、保持管腔血流通畅的目的。部分血管支架还具有预防再狭窄的作用。而生物可降解聚合物支架，顾名思义，则是由可生物降解的聚合物材料制备而成的血管支架，又称为可吸收支架。其在冠状动脉植入过程中，起到支撑血管内皮的作用。当血管修复后，支架则可以被吸收、降解，从而可恢复原有血管的结构和功能，所以是一种比较理想的支架类型。

现有报道的可降解支架大多具有良好的生物相容性、降解性和加工性，但目前在临床应用中仍存在着降解时间可控性差、力学强度不足、易出现局部炎症反应等缺陷。本文通过对国内外血管支架用可降解聚合物的相关专利申请情况进行归纳、统计和梳理分析，总结了现有技术中的研究重点，并对生物可降解性支架的未来发展趋势作出了预测。

1 专利申请数据统计分析

在国家知识产权局专利检索与服务系统（主要采用CNABS、CNTXT、DWPI 数据库）中，以关键词（血管支架、降解、吸收、聚乳酸、聚酯、stent??、scaffold??、degrada+、bioabsorb+、PCL、PGA、P?LA、PHBV 等）配合 IPC/CPC分类号（A61F2/8+、A61F2/9+等）进行检索，共获得 2656 项专利申请，检索截至 2022 年 5 月 22 日。

图1 为全球血管支架用可降解聚合物领域的专利申请量趋势图。从图中可以看出，2000 年以后，随着经济技术的不断发展以及科研工作者的不断努力，全球的血管支架专利技术发展迅速，该领域的研发投入持续增长，血管支架全球需求不断扩大。自 2007 年专利申请量增长渐缓，总体布局基本形成，且一直维持在较高水平，呈现出非常良好的发展前景。

图1 全球相关专利申请量趋势

图2 和图 3 分别为全球相关专利申请的地域统计分析和申请人统计，从中可以看出，申请量前 5 的国家分别为中国、美国、德国、日本和瑞士。申请人主要包括企业申请人和高校申请人，国外申请人中申请量排名第一的是美国雅培公司，国内则是上海微创医疗器械（集团）有限公司。

图2 全球相关专利申请地域统计

图3 全球相关专利申请人统计分析

经全球相关专利技术主题统计分析，在全部标引的专利中，涉及可降解支架结构的专利占比为 37%，涉及材料的占比为 38%，涉及制备工艺占比为 25%。由此可以看出，可降解支架材料和结构一直属于研发热点，而可降解支架的制备工艺仍然具有较大的研发空间，后劲十足。

2 重点专利技术解析

2.1 血管支架用可降解聚合物材料种类

依据材料种类，血管支架用可降解聚合物材料主要分为聚乳酸类、多元共聚类和复配类三种。

聚乳酸是最常见的生物可降解聚合物材料，具有较好的生物相容性，自 20 世纪 90 年代起，聚乳酸血管支架相继出现，并在此后的几十年间一直作为研究主体。例如，CN103877624A[1]、CN110051889A[2]等众多专利都公开了以聚乳酸为主要材质的可降解聚合物支架。除了聚乳酸、聚己内酯等聚酯类可降解支架以外，近年来其他种类可降解聚合物的研究也逐渐增多，例如 CN105944155A[3]公开了一种药物洗脱支架及其制备方法和应用，支架基体为聚酯、聚氨基酸、聚多糖和药物缓释层。CN101732764A[4]公开了一种壳聚糖血管支架及其制备方法，支架基体为壳聚糖纤维。

此外，为克服单一聚合物的性能局限，还可以采用多元共聚和复配手段进行改性。例如，CN103030795A[5]将左旋丙交酯、三亚甲基碳酸酯、乙交酯三种单体进行开环聚合，由此制得的共聚物支架韧性得到了提高。US2006058868A1[6]公开了在支架中加入增塑剂以增强支架的刚性。

2.2 可降解聚合物血管支架技术发展重点

当前，生物可降解聚合物血管支架的技术发展重点和热点主要集中在对其力学性能、降解速率、药物控释、生物活性、支架显影等方面的改进。

2.2.1 力学性能 生物可降解聚合物普遍存在力学强度较低的缺陷，但理想的血管支架需要具备一定的力学性能以支撑狭窄闭塞段的血管，并减少血管的弹性回缩。当前，改善可降解聚合物用血管支架力学性能的手段主要有如下几种。

2.2.1.1 加入增强剂和增塑剂 加入增强剂、增塑剂来改善聚合物的力学性能是高分子材料领域的常规手段，也是最早采用的方法。例如，JP2005168646A[7]公开了添加长度为0.1～100 μm 的碳纤维作为增强剂；US2011057339A1[8]公开了添加生物陶瓷颗粒以增加聚合物材料的韧性和模量；US2014011957A1[9]公开了在聚（L-丙交酯）中复配含磷胆碱基团的共聚物来增加断裂强度；CN110051889A[2]公开了在聚乳酸基质中添加了 0.5%～80% 的聚乳酸纤维，两者相容性好，能有效增强支架的拉伸强度，平均强度达到 90～110 MPa。

2.2.1.2 从材料自身进行改进 材料的结晶度、分子量、分子结构对其力学性能的影响较大，一些专利申请正是从上述方面进行考量的。例如，WO2008002479A2[10]在基质聚合物中加入聚合物纳米颗粒作为聚合物成形过程中的成核点，形成基质聚合物的结晶域，限制聚合物链的移动自由度，从而增强聚合物的韧性、强度和模量。US2007282435A1[11]采用支链聚合物来制备支架，增强了机械稳定性，降低了物理老化和应力松弛。US20100262224A1[12]采用超高分子量（大于 106g/mol）的聚（L-丙交酯）来制备支架，抗疲劳性和抗断裂性都有了较大提高。WO2011096241A1[13]在聚酯支架主体中添加了具有一个或多个芳环的芳香族化合物，利用芳香环的堆积作用使聚酯的分子链更规则地排列，提高机械强度。

2.2.1.3 从结构方面进行改进 一旦支架材料确定后，支架的机械性能在很大程度上就取决于支架设计结构，许多专利通过设计特定的支架结构来获得较好的力学性能。例如，CN107708620A[14]公开了一种闭孔结构的支架，由在纵向方向上以 90°～170° 的交叉角相交的弯曲支杆构成，所述支架具有优异的纵向柔性和径向强度。CN209377815U[15]公开了一种立体骨架，由矩形骨架一以及矩形骨架二组成，两者通过连接骨架进行固定与整合，连接骨架则由直性骨架以及曲性骨架通过连接钮构造而成，形成复杂的网络结构，增强了血管支架的径向支撑力。

2.2.1.4 从制备工艺方面进行改进 还有一些专利着眼于从支架的制备工艺方面进行改性以提高支架的力学性能。例如，US2010213634A1[16]在低于可降解聚合物的熔融温度下对其进行纵向伸长和扭曲，使该取向材料具有改善的径向力和抗蠕变性。CN102371670A[17]采用吹塑成型工艺制备生物可降解支架，吹塑坯型时使坯型的每个波杆中的材料都沿其波杆处的受力方向进行高度取向，可以有效提高支架的强度和韧性。

2.2.2 降解速率 生物可降解聚合物支架的主要优势在于其后期可降解，但聚合物的降解速率需得到有效调控，若降解速率过快，力学支撑过早丧失，临床疗效得不到充分的发挥；若降解速率过慢，降解产物在血管内长期滞留，损害血管壁的完整性，且会导致血管再狭窄的可能。当前，控制可降解聚合物用血管支架降解速率的主要手段有采用降解速率不同的组分共混或共聚、添加降解速率调节剂等。

2.2.2.1 共混或共聚 通过分子量及分子量分布来调节聚合物的降解速度有很大的局限性，因而一般采用共混或共聚的方法调控。例如，US2007050018A1[18]在聚合物基质中加入与其降解速率不同的纤维，通过调节纤维的种类以及纤维在聚合物基质中的取向来调节支架的降解速率。CN103374208A[19]采用由至少两种不同降解速度的脂肪族聚酯按照降解速度由低到高或者由高到低的顺序排列并通过熔融的方式制备可梯度降解的聚合物支架。CN106589336A[20]公开了一种 PTMC-LLA-GA 共聚物支架，先利用三亚甲基碳酸酯（TMC）开环聚合制备相对柔性的 PTMC 大分子预聚物，再与左旋丙交酯（LLA）、乙交酯（GA）进行开环无规聚合，TMC 单元的引入，使得该共聚物降解产物的酸性降低，并且通过加入不同含量的GA 单元可以调控共聚物的体内降解速度。

2.2.2.2 添加降解速率调节剂 添加可以调节降解速率的组分也是实现支架降解速率可控的一种常见方式。例如，US2007282434A1[21]公开了添加生物陶瓷纳米颗粒来调控材料的降解时间。US2012290071A1[22]公开了一种具有延迟性的降解加速的聚合物支架，其在 PLLA 基质中分散有表面被侵蚀性聚合物包封的 L-丙交酯颗粒，当支架暴露在湿气中时，表面侵蚀性聚合物在选定的诱导时间后侵蚀掉以加速降解。

另外，还有其他一些手段可以有效调控聚合物的降解速率。例如，CN110496250A[23]公开了一种光控可降解聚合物支架，在 PLGA 支架表面构建光热涂层（即包裹光敏剂吲哚菁绿的 ZIF-8 晶体层），在 808 nm 近红外光照射下通过光热涂层的光热效应来调控 PLGA 支架的降解速率。

2.2.3 药物控释 目前常用的药物涂层支架的制备方法是将聚合物，多为聚乳酸及其共聚物，与抑制再狭窄的药物制成混合溶液，涂敷到血管支架表面，溶剂干燥后即在支架表面形成聚合物药物涂层。但单纯以可降解聚合物作为药物载体，药物的释放速度往往不能得到很好的控制。当前主要针对支架涂层组分、涂层结构、药物浓度等方面进行改进来实现药物控释。

US2007078513A1[24]采用聚合物梯度涂层，每一层至少影响一种与掺入其中的药物化合物释放相关的物理性质（如溶解度常数、分子量、洗脱曲线和结合强度），从而将药物可控地释放到局部区域。US2008299164A1[25]采用包括支链结构的取代聚己内酯作为药物涂层载体，其支链侧基可以帮助药物从载体中受控释放。US2010023116A1[26]使聚合物基质与药物进行配位，从而使基质中的药物洗脱速率随 pH值增加而增加。

CN102448406A[27]针对药物涂层的厚度随结构进行渐变式设计，降低随着支架的扩张变形而在药剂涂层中产生的应变或应力，避免药剂脱落；CN102579172A[28]针对药物涂层的浓度进行渐变式设计，自前端至后端涂层上药物浓度逐渐降低，通过这种设计，可以保证支架植入血管后虽然受到血流的冲刷作用，但是仍保持支架内轴向上药物浓度的基本均衡。

2.2.4 生物相容性 可降解支架后期需要被机体吸收和降解，因而生物相容性也是需要考量的另一个重要方面。CN201143321Y[29]提出了在支架涂层上交替地涂覆多层丝素肽层和几丁糖层，可以大大提高支架涂层与血液的相容性，降低支架术后心脏血管晚期再狭窄率。US2011118827A1[30]指出在可降解聚酯基质中分散有生物陶瓷纳米粒子，可出乎意料地改善生物相容性。CN109776778A[31]提供了一种具有碱性共聚中心的可控生物降解的共聚物，由不同旋光比的丙交酯、己内酯和碱性共聚中心制备，该共聚物可以改善因聚乳酸降解引起的 pH 值下降，提高共聚物的生物相容性。

2.2.5 支架显影 聚合物材料通常具有较低的密度，在X 光下几乎不可见。在进行 PCI 手术时，医生无法对支架准确定位，很可能给患者带来伤害，加大手术风险，故可降解支架的显影性能具有很重要的意义。一些专利针对支架显影功能作了研究，例如，US2008058919A1[32]将不透射线的金属颗粒混合或分散在基质聚合物中来实现支架显影；US2008009939A1[33]将 X 射线显影剂作为涂层涂覆在支架表面；WO2009099958A1[34]公开了在支架两端另外添加支撑体用来填充显影物质；CN103169556A[35]在支架主体的连接直杆上预留有孔，孔中填充有在 X 射线可显影的标志物，标志物由外保护层-显影层-内保护层组成，可控制在6 个月～2 年时间之内完全降解，显影时间更持久。

3 技术发展趋势预测

可降解聚合物支架被称之为冠脉介入领域的“第四次革命”，当前基本上处于研发阶段，临床应用较少，但研究价值和发展空间很大。经过检索和分析，笔者大胆预测，该领域未来的发展方向可能在：①新材料研发——力求获得强度高、韧性好、生物相容性佳、降解速率可控、加工容易的综合性能；②新结构设计——根据特定材料和支架使用位置设计出相应合理的支架结构，在满足医用功能的基础上最大程度发挥出材料特性；③新工艺探索——如采用 4D 打印等先进聚合物加工制备工艺，注重结构精度和降低生产成本，推广临床应用；④新功能定制——如针对疾病种类和病人需求，通过定制化的功能性涂层，赋予支架其他医用性能，一物多用，针对不同患者提供定制化产品。

4 重要申请人研发技术分析

由图 3 可以看出，美国雅培公司在生物可降解支架领域的研究处于全球的领先地位。其生产的聚乳酸支架Absorb 也是全球首款获得 CE 认证和上市批准的可降解支架产品，相关专利申请量远超其他申请人，且在全球主要国家和地区都作了专利布局。

雅培公司自 20 世纪 90 年代就开始进行可降解聚合物支架的技术研发，技术主题涉及支架主体材料、涂层材料、支架结构、制备工艺等各方面。通过对相关专利进行梳理分析发现，雅培公司早期主要针对支架结构进行设计，侧重于研究支架的药物缓释功能。自 2005 年后开始着眼于对支架主体/涂层材料进行研究，侧重于提高支架的力学性能和获得可控的降解速率。现筛选出部分重点专利，展示于图 4 中。

图4 美国雅培公司重点专利时间轴分布图

5 总结与展望

可降解聚合物血管支架的研究已经超过了 30 年。我国虽然起步较晚，但近年来发展非常迅速，专利申请量逐年上升。其中，多数专利技术都是在针对新型材料和结构进一步改性，主要侧重于力学性能、降解速率、药物控释、生物相容性、支架显影性能的提升。该领域的国外重点申请人是美国雅培公司，国内重点申请人是上海微创医疗器械（集团）有限公司。如何在保证性能的前提下进一步通过对材料、结构、工艺的改进来降低成本是未来的一个发展趋势。相信，随着该领域技术的发展进步，生物可降解聚合物支架在临床上的应用将会越来越广泛，为更多的心血管患者带来福音！