冠状动脉钙化相关危险因素研究进展

田野，贾锋鹏,2(通信作者*)

（1.重庆医科大学研究生院，重庆 400010；2.重庆医科大学附属第一医院心内科，重庆 400010）

0 背景

冠状动脉钙化（coronary artery calcification, CAC）指磷酸钙晶体在冠状动脉内的沉积，是动脉粥样硬化的表现形式之一。CAC 在各个年龄段人群中均可出现，但其发病率随着年龄增加而增加。根据流行病学资料显示，CAC 在40-49 岁人群中的发病率为50%，60-69 岁人群中的发病率达80%[1]。同时，CAC 与冠心病严重程度及死亡率、心血管事件及全因死亡率密切相关，更严重的血管钙化往往更易发生心肌梗死、冠心病死亡及其他冠状动脉事件[2,3]。目前，国际上通用的CAC 检查方法主要是采用螺旋CT 扫描，通过注入造影剂获得对比增强CT 血管造影图像，并应用Agatston 积分计算冠状动脉钙化积分以评估CAC 的严重程度。已有大量临床研究证实，高龄、高血压、糖尿病、血脂异常、肥胖、吸烟等传统心血管危险因素，同样可增加CAC发生的风险，此外研究也发现环境污染、某些肝肾疾病、遗传异质性等也与冠状动脉钙化密切相关。现将冠脉钙化相关危险因素研究进展进行综述，以期增加临床对冠状动脉钙化危险因素的及时识别，冠脉钙化早期检测，从而改善冠心病及其他心血管疾病预后。

1 传统心血管危险因素与冠脉钙化

高龄、高血压、糖尿病、血脂异常、肥胖、吸烟等作为传统独立的心血管危险因素，对心血管病发病风险密不可分[4]。研究表明，同时有两个及以上危险因素的患者，更容易引起冠脉钙化的进展， 且与没有危险因素的患者相比，冠脉钙化进展与更高的不良事件显著相关[5]。也有研究认为，部分传统心血管危险因素对冠脉钙化的影响还与性别差异相关，如肥胖对于男性受试者的冠脉钙化进展影响更大，吸烟则对于女性受试者的冠脉钙化影响更大，而年龄、高血压、糖尿病等对冠脉钙化进展的影响没有显著性别差异[6]。近期一项研究表明，以冠脉钙化积分100 为界限，年轻个体、女性、收缩压水平较低以及不需要接受降脂治疗的患者的冠脉钙化程度更轻，而是否存在炎症对于冠脉钙化的严重程度差异无统计学意义[7]。

2 慢性肾脏病对冠脉钙化的影响

除上述影响因素外，慢性肾脏病患者也是冠脉钙化病变的高发人群[8]。有研究发现在慢性肾脏病患者中，还未接受透析治疗的慢性肾衰竭患者的冠脉钙化发生率可达40%[9]，而在接受透析治疗的患者中患病率更高，可达93%[10]。且估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）越低的患者，因其肾功能越差，冠脉钙化的程度也更加严重[7]。在慢性肾脏病患者中，基质Gla 蛋白（matrix Gla protein, MGP）作为磷酸盐抑制剂，对冠脉钙化存在抑制作用，近期研究发现存在冠脉钙化病变的患者中血清MGP 水平更低，且白介素-6（IL-6）水平明显高于无冠脉钙化受试者[11,12]。

3 肝脏疾病对冠脉钙化的影响

肝脏作为人体主要的脏器之一，对于冠脉钙化病变同样存在影响，现已有大量的研究表明，非酒精性脂肪性肝病与冠脉钙化病变显著相关。研究发现，非酒精性脂肪性肝病的患者相较于普通人群患有冠脉钙化的风险明显增高（OR = 1.42, 95%CI = 1.05-1.91）[13-15]。而另有研究在对比了酒精性和非酒精性脂肪性肝病与冠状动脉钙化的关系后发现，前者与后者对于同时没有酗酒和脂肪性肝病的个体的比值比（odds ratio, OR）（校正其他混杂因素后）分别为1.20（95%CI, 1.11-1.30）和1.10（95%CI,1.05-1.16），说明无论酒精性或非酒精性脂肪性肝病均与冠脉钙化的患病率显著相关[16]。此外，也有研究指出，肝纤维化同样与冠脉钙化的发生率独立相关（校正性别、年龄因素后：OR=2.23,95%CI=1.31-4.34）[17]。

4 肺部疾病对冠脉钙化的影响

有研究对2012 到2019年间其院内共计4673名肺癌高风险患者进行CT 肺癌筛查，同时对冠脉钙化进行定性评估，最终共有3631（78%）名患者分别有轻度（28.0%）、中度（24.1%）和显著（25.6%）的冠状动脉钙化。其中，因肺炎入院的患者在显著的冠脉钙化中的风险比（hazard ratio,HR）为2.19（95%CI,1.30-3.71）；因慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）入院的患者在轻、中、重度的冠脉钙化中的HR 分别为2.30（95%CI,1.31-4.03）、2.17（95%CI,1.20-3.91）、2.27（95%CI,1.24-4.15）[18]。另有研究指出，与对照组相比，COPD 患者组的冠状动脉疾病更加严重，其发病率及死亡率也明显增高[19]。以上研究均提示COPD 与冠脉钙化病变相关，但其原因尚不明确，可能与系统性炎症、缺氧、氧化应激反应等机制相关[20,21]。

5 种族差异对冠脉钙化的影响

有研究指出，不同的危险因素不能完全解释不同种族间冠脉钙化发生率的差异，白种人及亚洲人相比于其他种族人群有着更高的冠脉钙化患病率[22]。在一项总样本量为1331 名居住在伦敦西部人群的研究中发现，欧洲白人和南亚人相比于非洲加勒比海人有着更高的冠脉钙化病变发生率[23]。另有研究挑选高风险、无症状的多种族人群（样本总量1461）进行研究，在校正年龄、性别及心脏风险因素后，发现白人、亚洲人、黑人的冠脉钙化发生 率 分 别 为60%、60%、30%[24]。此 外，Terence，Timothy，Diane，Matthew 等人的研究同样说明白人、亚洲人较黑人的冠脉钙化的发生率更高[25-28]。同时，在冠脉钙化的严重程度上不同种族也有差异，一项样本量为614 人的研究显示，在校正年龄、心血管疾病及危险因素后，白人男性、白人女性、黑人男性及黑人女性的冠脉钙化积分中位数分别为：787、233、159 和134，说明白人相较于黑人易出现更严重的冠脉钙化病变[29]。但目前基于此差异的原因并不明确，可能与生活方式、环境因素及遗传因素相关。Garg 等在校正体重及其他心血管危险因素后，对比了南亚人、白人、黑人以及拉丁美洲人体内异位脂肪堆积与冠脉钙化积分的关系，最终指出心包脂肪体积是南亚人相较于黑人有更高的冠脉钙化负担的原因之一，但其结果并不能解释南亚人与其他种族和地区人群冠脉钙化严重程度存在差异的原因[30]。

6 大气污染对冠脉钙化的影响

目前已有大量研究证实了大气污染对于冠脉钙化的影响[31-33]，一项来自美国的纵向队列研究显示，美国洛杉矶、纽约、芝加哥等六大都市在2000-2010年间，空气中两大主要污染物：PM2.5以及NO2的浓度分别为2.2-22.6μg /m3和7.2-139.2ppb，在此环境中研究对象的冠脉钙化积分每年可上升4.8（95%CI,0.9-8.7）[34]。近期也有研究发现，即使在低水平的大气污染环境中（PM2.5和NO2全年中位数水平分别为：6.9 mg/m3[6.0-7.7]，3.1 ppb[2.2-4.5]），大气中PM2.5 和NO2的浓度仍与冠脉钙化存在相关性，并且可以作为冠脉钙化独立的危险因素[35]。此外， Lambrechtsen 等研究发现生活在市中心的居民的冠脉钙化发生率较郊区居民的OR值为1.8（95%CI,1.3-2.4；P=0.0003）[36]。

7 循环物质对冠脉钙化的影响

除上述宏观因素外，目前也有越来越多的研究证实人体内存在多种循环物质可以对冠脉钙化产生影响，如胎球蛋白A、骨保护素等。胎球蛋白A（fetuin-A）是一种钙磷酸盐沉淀的有效抑制剂，有研究表明，胎球蛋白A 可以通过与磷酸钙晶体结合的方式抑制晶体形成和矿物沉积，从而减少血管钙化的发生[37]。在血液透析患者中胎球蛋白A 水平增加可显著减少体内的钙磷含量，从而进一步改善血管钙化的进展[38]。骨保护素（osteoprotegerin）是骨代谢的关键调节因子，对于钙化沉积同样有一定的抑制作用[39]。但最近也有研究表明在糖尿病患者中，胎球蛋白A 和骨保护素与冠脉钙化的发生呈正相关[40]。Kadoglou 等[41]在糖尿病合并慢性肾脏病患者中发现，fetuin-A 可能通过增加胰岛素抵抗、脂肪细胞功能障碍等代谢异常促进动脉粥样硬化的发生、发展，提示fetuin-A 在此过程中可能具有双向调节作用。由此可见，目前对于各类循环物质对冠脉钙化的影响尚无定论，可能在不同的患者中存在相反的作用，仍有待进一步研究。

8 基因变异对冠脉钙化的影响

近年来采用全基因组关联研究（genome-wide association studies，GWAS）发现了与冠脉钙化相关的多个fetuin-A 基因单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）位点[42,43]。Axelsson等人对瑞典胡丁厄市一所医院中198 名慢性肾脏病5 期患者进行研究，发现fetuin-A 基因rs4918位点的单核苷酸多态性与受试者血清fetuin-A 水平相关，同时也与冠脉钙化程度显著相关[44]。而在另外一项多中心、大样本的临床研究中，研究者采用GWAS 方法对美国9055 例白人和2119例黑人受试者进行fetuin-A 基因SNP 位点与血清fetuin-A 水平关联研究中发现，fetuin-A 基因rs4917 和rs1900618 位点SNP 分别与白人和黑人血清fetuin-A 水平相关[45]。提示fetuin-A 基因的遗传变异在不同种族间存在差异，与之关联的血清fetuin-A 水平也存在差异，但其是否与其他种族间心血管钙化程度的差异存在相关性，目前还没有相关研究予以证实。

9 总结

CAC 作为缺血性心脏病事件的独立预测因子，对于冠心病患者的预后具有重要临床意义。现有研究发现，CAC 的危险因素已不仅限于高龄、高血压、糖尿病、吸烟等传统的心血管危险因素。人体内其他脏器的损害仍可通过炎症反应、循环物质的改变等方式影响CAC 的进展。同时，基因表达的差异、居住环境的不同亦可影响CAC 的发生与发展。全面认识冠脉钙化相关危险因素，有利于早期对CAC 进行检测。进一步研究发现与冠状动脉钙化密切相关的生物学指标，有助于作为CAC 简单易行的筛查手段及治疗靶点，从而改善冠心病的整体预后。