经颅超声下帕金森病偏侧性特征的研究

滕慧笛，刘 影，王 玉，郑晶嵘，白 晶

帕金森病是以运动迟缓、静止性震颤、肌强直和姿势平衡障碍为主要临床特征的神经系统变性疾病。我国65岁以上人群患病率为1 700/10万，并随年龄的增加而增高[1]。大多数患者在出现运动症状时，已有不可逆的多巴胺能神经元损伤。因此对PD患者的早期诊断和治疗提出了严峻的考验。偏侧性即不对称性，是PD的一个重要特征，最典型的表现是运动症状通常出现在身体的一侧，在疾病进展过程中逐渐累及双侧，对PD患者的组织病理学研究中发现脑内两侧黑质变性明显不对称，起始症状对侧黑质的多巴胺能神经元丢失更为明显[2，3]。显然偏侧性这一特点有助于PD的诊断，人们通过各种检查手段观察这种不对称性，如TCS、核磁共振成像、单电子计算机断层显像(SPECT)等[4～6]。其中TCS是一种简单、快捷的无创检查手段，84%的PD患者表现出黑质高回声[7]。本文旨在探究经颅超声下PD患者的黑质高回声面积是否具有偏侧性特征，并进一步分析其与临床资料的相关性，以求更全面地认识帕金森病。

1 对象与方法

1.1 研究对象 收集2020年1月-2021年10月于吉林大学白求恩第一医院神经内科帕金森专病门诊诊断的帕金森病患者。入组标准为：(1) 符合2015年国际运动障碍学会发布的帕金森病临床诊断标准[8]及中国帕金森病的诊断标准(2016版)[1]；(2)能够配合完成各量表的评估。排除标准：(1)感染、药物、毒物、卒中、外伤、肿瘤、代谢疾病等所致的继发性帕金森综合征；(2)帕金森叠加综合征；(3)严重的焦虑、抑郁、精神疾患及内科疾病；(4)曾行脑深部电刺激术(DBS)或其他颅内手术；(5)恶性肿瘤；(6)初始运动症状为双侧起病的帕金森病患者；(7)颞窗穿透不良无法行经颅脑超声；(8)MMSE<24分；(9)左利手的患者。

1.2 研究方法 收集所有入组的PD患者性别、年龄、文化程度、利手、发病年龄、病程、起始运动症状侧别、H-Y分期、UPDRS-Ⅲ3.0版、MMSE、SCOPA-AUT、HAMD评分等。其中，年龄<50岁的PD患者称为早发型帕金森病患者，年龄≥50岁的PD患者称为晚发型帕金森病患者；文化程度分为文盲、小学、初中、高中及以上4个等级；利手即患者进行写字或吃饭等日常活动最常使用的手，分为左利手和右利手；起始运动症状侧别即首先出现运动症状(运动迟缓、肌肉强直或静止性震颤)的一侧肢体。H-Y分期、UPDRS-Ⅲ评估病情严重程度。应用简易智力状态检查量表(mini-mental state examination，MMSE)、帕金森病自主神经评定量表(scales for outcomes in Parkinson's disease-autonomic，SCOPA-AUT)及汉密尔顿抑郁量表(hamilton anxiety scale，HAMD)分别评估认知能力、自主神经损害程度及抑郁严重程度。使用日本东芝Aplio500彩色多普勒超声诊断仪进行中脑、黑质高回声、第三脑室的定位及测量。黑质回声强度≥Ⅲ级为回声增强，测量黑质高回声面积，其中起始侧黑质高回声面积即起始运动症状肢体对侧黑质高回声面积。

表1 早发型PD、晚发型PD的临床资料及超声数据

2 结 果

2.1 EOPD和LOPD患者临床资料和超声数据的比较 本研究最初共有110例患者入组，其中27例患者因行经颅超声时颞窗穿透不良予以排除，1例因MMSE的评分小于24分被排除，1例因左利手被排除，最终共81例患者纳入研究，其中11例为早发型帕金森病患者，70例为晚发型帕金森病患者。EOPD组的S/M比值6.97(5.2)，LOPD组的S/M比值5.97(2.98)，两者差异有统计学意义(P=0.046)。结合数据可知早发型帕金森病患者的S/M比值较晚发型帕金森病患者更大。但两亚组在性别、病程、文化程度、H-Y分期、UPDRS-Ⅲ评分、MMSE评分、SCOPA-AUT评分、HAMD评分、中脑面积、第三脑室面积、总黑质回声面积方面差异均无统计学意义(P>0.05)(见表1)。

2.2 PD患者的黑质高回声面积资料比较 PD患者右侧与左侧黑质高回声面积差异无统计学意义(P>0.05)，起始侧和非起始侧SN+面积差异有统计学意义(EOPD患者P=0.033，LOPD患者P=0.009)，起始侧SN+面积明显大于非起始侧SN+面积(见表2、表3)。

表2 早发型PD患者黑质高回声面积的比较[n(%)]

表3 晚发型PD患者SN+回声面积的比较[n(%)]

2.3 EOPD、LOPD患者起始侧SN+面积、S/M与临床资料的相关性分析 EOPD患者起始侧SN+面积与发病年龄呈负相关(相关系数r=0.745，P=0.008)，发病年龄较小的PD患者，起始侧SN+面积相对较大。PD患者的SN+O面积、S/M均与年龄、病程、H-Y分期、UPDRS-Ⅲ、SCOPA-AUT评分、HAMD评分无相关性(P>0.05)，S/M与发病年龄亦无相关性(P>0.05)(见表4、表5)。

表4 早发型PD患者的起始侧SN+面积、S/M比值与临床资料的相关性分析

表5 晚发型PD患者的起始侧SN+面积、S/M比值与临床资料的相关性分析

3 讨 论

本研究结果显示PD患者经颅超声下起始侧SN+面积明显大于非起始侧SN+面积，黑质高回声区域的大小主要取决于起始侧SN+面积，即TCS可以监测到PD病理学的潜在不对称性，这种SN+面积的差异可以反映潜在疾病状态的不同，这一结论和Berg等人[9]的结论相似。但PD患者的左右侧黑质回声面积未见明显差别，这一结论提示帕金森病黑质左右侧的受累是随机的，并未表现出左侧或右侧更易受累，目前对这一现象的解释尚没有统一意见，可能和血脑屏障的先天性或后天性减弱导致有毒因素对血脑屏障受损侧的黑质影响较大有关[10]，还有一种解释是PD患者某侧黑质较脆弱，一旦多巴胺能神经元开始退化，首先开始影响该侧[2]。总而言之，可能是多种因素共同导致了这一现象，更明确的机制还需要进一步研究。

我们发现在早发型患者中，发病年龄较小的患者SN+O面积更大。Walter等人[11]的研究显示发病年龄和两侧黑质高回声的总面积呈负相关，然而并未进一步探讨起始侧SN+面积与发病年龄的关系。但我们的研究显示总SN+面积大小主要由起始侧SN+面积决定，由此可见，起始侧SN+面积相较总SN+面积或许更能代表PD黑质的临床特征。但研究结果显示起始侧SN+面积与疾病严重程度并无明显的相关性，这表示SN+O面积并不能代表多巴胺能神经元的损伤程度，可以推测它与疾病进展无关，对PD患者进行随访可能更能证明这一结论。有尸检数据表明，PD患者黑质高回声可能和黑质中铁沉积、小胶质细胞活化及神经黑色素浓度降低有关，但具体机制尚不明确[12]。有学者认为PD患者对发病年龄存在潜在回忆偏差，从而影响研究结果的准确性，因此起始侧SN+面积与发病年龄的关系尚需进一步研究。

对EOPD 和LOPD两亚组间一般资料、临床资料及超声数据的比较发现相较LOPD，EOPD患者的S/M比值更大，但总黑质回声面积未见明显差异，所以S/M比值对PD的诊断价值应该引起重视，Huang等人[13]的研究认为S/M>7%是最佳诊断值，我们并未将这一截断值纳入研究，因为不同的经颅超声仪器的成像质量有差异，这可能会影响我们对PD患者的诊断。在两亚组患者中均未表现出S/M比值与年龄、发病年龄、病情严重程度及其他临床资料的相关性，由此可以推测S/M是PD患者稳定的生物标志物，并不随疾病进展变化，但这一结论需要更大的样本量来进一步证实。

我们观察到部分患者的黑质高回声为单侧，极少数患者双侧黑质均无高回声，一方面可能黑质高回声面积过小，以至于在超声机器的图像上难以分辨，也有可能这部分患者与黑质高回声患者的黑质病变机制并不相同，所以我们并未将这类患者剔除。对此类患者应引起重视，这可能为该类患者提供了神经保护的机会。有研究认为利手可能会影响疾病的偏侧性，我们的研究只纳入了右利手的患者，可能对结果有一定的影响，进一步的研究将会纳入左利手的PD患者进行更全面的分析[14，15]。

本研究中25%的PD患者因颞窗穿透不良被剔除，其中女性占63%，颞窗穿透不良是TCS的应用受到限制的一大重要原因。国外研究4%～15%的欧洲人颞窗穿透不良，但在亚洲人群中，这一占比会增加，尤其是亚洲女性，严重限制了TCS对PD的诊断[16]。颞窗穿透不良主要是由于随着年龄的增长，颅骨骨密度增大及骨缝闭合使得超声波无法透过颅骨收集颅内脑实质的图像。此外，尚有1例PD患者因MMSE<24被剔除，因为痴呆会影响PD患者临床评估的可靠性，所以简易智力状态评估量表提示痴呆的患者我们并未纳入最终统计。但这会影响探讨超声指标与认知障碍程度的关系，所以在此研究中仅仅用MMSE评分来分辨有认知障碍的患者，并未进一步讨论SN+面积、S/M与MMSE评分的关系。

现如今，随着大量研究的进展，经颅超声诊断帕金森病的价值已受到临床医师的广泛关注。研究证实了PD患者经颅超声下黑质高回声面积的偏侧性特征，并且亚组分析结果表明EOPD患者的发病年龄与起始侧SN+面积呈明显的负相关关系，但起始侧SN+面积和S/M作为生物标记物的稳定性尚需进一步探讨。本研究为PD的更细致的分型奠定了基础，以便对患者进行更针对化的治疗，我们将进一步扩大样本量来进一步证实该研究结论。