基于Louvain算法研究生脉注射液治疗心力衰竭的优效方案

黄萍萍 孙春全 张利丹 谢雁鸣 马晓昌 刘福梅 侯恒悦

(1 中国中医科学院中医临床基础医学研究所，北京，100700； 2 中国中医科学院西苑医院，北京，100091； 3 中国人民大学统计学院，北京，100872)

心力衰竭(Heart Failure，HF)是多种心血管疾病进展到终末期的危重阶段。中国高血压调查分析了2012—2015年入选的22 158名居民，发现在≥35岁的成年人中，HF的患病率为1.3%，较5年前增加了44.0%。我国HF疾病总体上呈现出“北方高于南方、城镇高于乡村、发病率与年龄呈正相关”的流行病学特征[1]。随着人口老龄化进程不断加快，基础心血管疾病的患病率不断增高，可以预测未来HF的发病率将会不断增加。所以，如何延长HF患者的生存期、改善其临床症状是目前临床亟须解决的问题。

生脉注射液是将古方“生脉散”通过现代药理学技术制备加工的中药注射剂，通过抑制心肌细胞内Na+-K+-ATP酶的活性，进而增强心肌收缩力，一直被广泛用于HF疾病的治疗过程中。相关研究发现，生脉注射液联合HF基础治疗的西药能够在抗血小板聚集、抑制炎症反应发生等减少HF危险因素方面发挥较为显著的治疗效果[2]。因此，研究生脉注射液联合其他药物治疗HF有着非常重要的临床价值。

基于Louvain算法，本研究对我国29家三级甲等医院的医院信息管理系统(Hospital Information System，HIS)数据库中所收集的联合使用生脉注射液治疗HF的3 382例好转患者进行分析，探究生脉注射液治疗HF的优效方案，为临床医师诊治相关疾病提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源 通过中国中医科学院中医临床基础医学研究所建立的大型HIS集成数据仓库，采集了全国29家大型三级甲等医院的HIS，共纳入3 382例使用生脉注射液(江苏苏中药业集团股份有限公司)治疗HF好转患者，提取其诊断信息、医嘱信息的数据。本研究所涉及的伦理问题已经过中国中医科学院中医临床基础研究所伦理委员会审批(伦理审批号：2011，No.11)。

1.2 数据标准化 由于本研究所纳入数据较多，并且这些数据来自不同医院和地区，为减小误差，在开始进行统计分析前需要对数据进行标准化处理。诊断信息使用《国际疾病分类第十次修订本(ICD-10)》编码进行标准化，药品名称则按《中华人民共和国药典》规定的法定化学通用名称进行标准化处理。

1.3 统计分析 主要采用Louvain算法对本研究的联合用药数据进行复杂网络分析并进行进一步的社区划分。Louvain算法为基于多层次优化Modularity的算法。它主要包括两步：步骤一，通过Louvain算法不断地遍历网络中的结点，尝试将相互孤立的点加入能够使Modularity提升最大的社区中，直到所有结点都不再变化；步骤二，将步骤一中所形成的多个小的社区归并为一个超结点来重新构造网络，这时边的权重为2个结点内所有原始结点的边权重之和。重复上述步骤以便数据结果更稳定客观。

2 结果

2.1 好转患者使用药物的类别 将好转患者中使用的药物纳入分析，总的药物种类数为1 208种，这里将162种用药频次大于100的药物纳入分析，并按照使用频次从高到低的顺序对相应药物进行编码。见表1。

表1 生脉注射液联合用药的药品名称及编码

续表1 生脉注射液联合用药的药品名称及编码

2.2 好转患者的合并用药复杂网络 同一社区的用药方案用相同颜色表示，边越宽，位置越趋向中央代表权重越大，由此得到好转患者的合并用药复杂网络。复杂网络中共有162个结点，共用9种颜色代表9个社区的用药情况，使用频次较高即编号数字较小的药物基本全部靠近中心位置，与同社区的其他药物产生较多的关联，使用频次越低即编号数字较大的药物越趋向边缘，与同社区的其他药物联系越小。见图1。

2.3 好转患者的合并用药复杂网络的核心子网提取 将颜色一致的同社群的药物组合提取出来，得到核心子网，再使用橘色代表西药，绿色代表中药。部分药物因位置过于偏离中心，关联度较小，在提取核心子网时予以剔除(如编码136号药物维生素B12和叶酸，140号药物红霉素)。在提取的核心子网中，以橘色为代表的西药数量较多，而以绿色为代表的中成药或中药注射液数量较少。1号子网中，靠近中心位置的药物有12、33、18、26和52；2号子网中，药物靠近中心位置的药物有2、3、7、13、19、22、25、37、40和56；3号子网中，靠近中心位置的药物有6、15、21、24、31和17、23；4号子网中靠近中心位置的药物有8、14、16、29、57、88和74；5号子网中靠近中心位置的药物有39、49、103和48；6号子网中靠近中心位置的药物有5、20、107、152和64、117；7号子网中药物1、4、9、11、36联系较为密切。8号和9号子网药物较为分散，关联性不强。见图2。

3 讨论

3.1 基础治疗 HF患者由于心肌收缩力减弱而导致血流动力学不稳定，此时为降低HF患者血栓栓塞等不良事件的发生率，抗栓治疗显得尤为重要。2号核心子网中采用“生脉注射液+阿司匹林(编号3)+辛伐他汀(编号25)+美托洛尔(编号7)+卡托普利(编号40)”的治疗方案。临床研究表明，生脉注射液联合阿司匹林能够有效改善HF患者临床症状，并减少动脉栓塞等不良事件的发生率[3]。此外，体内脂质的累积会加速血管内斑块的形成，这是导致心血管事件发生的另一个重要因素。所以，HF患者在积极进行抗血小板治疗的同时也要采取相应的降脂方案，生脉注射液与辛伐他汀联用可有效改善患者心功能，降低病死率[4]。指南中将“ACEI类药物和β受体阻滞剂”推荐为治疗慢性HF的金三角药物[5]，相关临床试验也证明生脉注射液与美托洛尔、卡托普利联用能够有效改善HF患者的症状和体征，延缓心室重构进程[6]。此次真实世界研究发现实际临床上血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂、β受体阻滞剂与醛固酮受体拮抗剂3种药物联合使用的相关度较低，这可能与患者的个体差异(年龄因素、耐受情况)、肾功能、治疗是否规范等因素有关。HF治疗指南中建议在患者耐受的情况下，应结合肾脏功能等具体指标及基础疾病状况增加血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂3种药物联用频率从而发挥最好的治疗效果[7]。所以，在临床情况允许的前提下，临床医师应使用醛固酮受体拮抗剂以完善金三角药物在基础治疗方案的应用。

3.2 改善症状的治疗 HF患者由于心肌收缩力减弱，心排血量减少会导致静脉回流受阻，再加之水钠潴留等多重因素的作用下，组织内的液体蓄积而出现水肿。使用利尿剂可有效改善HF患者腹水和外周水肿的临床症状，但单一的利尿剂会导致HF患者水电解质紊乱及气阴两虚等不良反应，所以在此次真实世界7号核心子网中发现了“生脉注射液+地高辛(编号9)+呋塞米(编号1)+螺内酯(编号4)+门冬氨酸镁(编号11)”的用药方案。地高辛作为唯一经过安慰剂对照研究进行疗效评价的洋地黄制剂，临床上被广泛应用于HF的治疗过程中。但地高辛治疗量与中毒量较为接近，容易引起胃肠道及神经系统的不良反应，所以常需要和其他药物联用降低其不良反应的发生率。生脉注射液在兴奋心肌、抗血小板聚集的同时又能补肺生津、益阴清热。研究表明，与单独使用地高辛比较，二药联合使用能改善HF患者心功能并且减少不良反应发生率，特别在慢性HF末期，多数患者因心肌缺氧而极易出现洋地黄中毒现象，生脉注射液以其能够改善缺血状态下能量代谢的药理学功效而减轻地高辛对心脏的不良反应[8]。此外，方案中的螺内酯不仅可以预防因过度利尿而造成的低钾血症，还具有抗心肌重塑的作用。相关研究表明，在使用地高辛、呋塞米和螺内酯的基础上，加用生脉注射液可有效改善HF患者心脏功能，减少因过度利尿而导致的口干、乏力等气阴两虚证候的发生率[9]。值得注意的是，大量利尿剂的使用还会导致体内镁的流失，吸收障碍、胃肠道瘀血等因素会加剧HF患者镁离子的匮乏程度。门冬氨酸与离子钾镁结合进入细胞内，在维持心脏收缩功能，抗心律失常的同时还能改善HF患者肝淤血症状。生脉注射液与门冬氨酸钾镁混合输注所形成的冬氨酸镁混合物前后不同具有稳定性良好、无沉淀变性的优点，在临床研究中二药联用能够在一定程度上改善HF患者的心功能，混合输注带来的输入量的减少也能减轻HF患者的心脏负荷[10]。所以，应对洋地黄中毒、利尿剂抵抗和减少利尿后不良反应的发生率可能是此用药方案的最终目的。

3.3 合并病的治疗

3.3.1 上呼吸道感染 上呼吸道感染是增加HF病死率的独立危险因素。针对此类患者可选用3号核心子网中提取出的“生脉注射液+头孢呋辛(编号31)+左氧氟沙星(编号15)”的用药方案。上呼吸道感染多发生在冬春季节，急性心肌梗死、高血压等导致HF的基础心脏疾病在冬春季节也呈高发性[11]，所以抗生素类药物常常应用于HF的治疗方案中。慢性HF患者极易并发上呼吸道感染，菌群主要以革兰氏阴性杆菌为主，临床上常采取头孢类抗生素与左氧氟沙星联用，在改善患者感染症状及体征方面取得较为理想的效果。相关临床试验表明白细胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)作为HF合并肺部感染的诊断指标，在该类患者的血清中呈现高表达状态[12]。生脉注射液以其独特的抗炎作用，在临床上得到广泛应用，研究表明与单一用药比较，加用生脉注射液能够降低IL-6水平，有效抑制体内炎症反应发生率[13]。综上所述，为治疗上呼吸道感染及相关炎症，可使用上述治疗方案。

3.3.2 慢性阻塞性肺疾病 一项研究表明，慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD)在射血分数保留型和降低型HF患者中的患病率为分别为14%～34%和11%～31%[14]。对于此类患者来说，可选用4号子网中提取的“生脉注射液+头孢哌酮和β-内酰胺酶抑制剂(编号29)+茶碱(编号14)+氨溴索(编号8)+痰热清注射液(编号74)”的用药方案。头孢哌酮和β-内酰胺酶抑制剂一般作为COPD患者的基础抗感染治疗，氨溴索能够减少黏液腺的分泌，茶碱在抗炎的同时能够松弛支气管平滑肌，临床研究表明上述药物与痰热清注射液联用后能够改善患者肺功能，降低C反应蛋白、白细胞等指标[15]。随着疾病的进展，患者因痰热上壅肺脏，正邪剧烈交争，发展为COPD急性加重期，生脉注射液以益气养阴，扶正祛邪之功，能够有效截断病情发展，同时，生脉注射液还能提高心肌细胞的兴奋性，改善COPD患者急性加重期因缺氧而导致的心肌超微结构的损伤，一定程度上也延缓了HF患者的生存期[16]。

3.3.3 糖尿病 糖代谢紊乱与HF之间有很强的相关性，控制血糖水平对HF患者的治疗和远期预后有重要影响。36.5%的慢性HF患者合并糖尿病[17]。针对此类患者，临床上多采取“生脉注射液+胰岛素”的治疗方案。糖尿病属于中医学“消渴”范畴，气阴两虚是其疾病中期阶段的病机特点，生脉注射液中人参可滋补肺胃之气，麦冬可滋养肺胃之阴，研究表明生脉注射液和胰岛素联用能够显著提高胰岛B细胞分泌指数，有效降低糖尿病患者的空腹及餐后血糖[18]。药理学研究发现生脉注射液中的人参可通过提高胰岛素的敏感度、增强外周组织对机体内靶器官的利用度来达到降糖的目的。值得注意的是人参中的皂苷还可以提高心肌收缩力，改善冠状动脉的血液循环。所以，针对HF合并糖尿病的患者，生脉注射液的使用可以达到一药二治的效果。此外，IL-6和肿瘤坏死因子-α(Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α)2种血管炎症介质在心血管事件的发生中扮演着重要的角色，研究表明早期胰岛素的强化治疗联合生脉注射液可减低上述2种炎症介质的指标，有益于HF合并糖尿病患者的远期预后[19]。综上所述，合并疾病的病机特点和药理学功能可能是二药联合使用的原因。

3.3.4 原发性高血压 持续血压升高会导致心室负荷过重，心脏射血分数下降，最后可发展为HF。真实世界中采取2号核心子网中提取的“生脉注射液+单硝酸异山梨酯(编号2)+比索洛尔(编号37)+丹红注射液(编号56)”的治疗方案控制高血压合并HF患者的血压水平。中医学认为原发性高血压合并HF的基本病机是本虚标实，本虚是指气虚和阴虚，标实指的是痰浊、瘀血等病理产物。治疗当以滋阴，益气，活血为原则。生脉注射液则是益气养阴，清热复脉之佳品。临床试验表明生脉注射液联合靶剂量比索洛尔能够减低心悸、盗汗、乏力等证候积分，同时又抑制血管内皮损伤，促进心功能的恢复[20]。针对HF患者痰瘀互结的病情特点，临床上可适当增加活血化瘀药物的应用，丹红注射液在改善冠脉血流量的同时又能兴奋心肌，与生脉注射液联用后能够更好保护心肌，促进HF患者心功能的恢复[21]。免疫功能的紊乱加剧了HF疾病的发生发展，研究表明丹红注射液联合比索洛尔能够较大幅度升高CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平，这提示二药联用可增强HF患者的身体功能，改善其生命质量，对患者远期预后有深远影响[22]。单硝酸异山梨酯可通过提高一氧化氮水平调节机体内微循环的淤血状态，抑制细胞内氧化应激和炎症反应水平，从而改善慢性HF小鼠的心功能损伤。研究表明生脉注射液与单硝酸异山梨酯联用可在短时间内增强心肌收缩力，并且生脉注射液的降心率作用能够在一定程度上拮抗单硝酸异山梨酯引起的心率增快的不良反应，二者协同作用可有减少HF患者住院时间[23]。因此，该用药方案在一定程度上可以帮助HF患者控制血压水平，并且改善其远期预后。

3.3.5 脑出血 高血压、糖尿病不仅会加快基础心脏疾病向HF发展的进程，同时也是构成脑出血事件的危险因素[24]。临床中，部分HF患者由于合并心房颤动，或经过介入治疗后，需要服用抗凝抗板药物预防血栓形成，此类药物会诱发诸如脑出血等不良事件的发生，加之HF患者的患病人群多为有基础心血管疾病的中老年人，此类患者也是脑出血疾病的高危人群，所以积极治疗HF合并脑出血患者有着重要的临床意义。真实世界中采取从6号子网中提取“生脉注射液+甘露醇(编号为107)+醒脑静注射液(编号为117)”的方案治疗此类患者。脑出血患者病灶周边会出现缺血性水肿，这种占位效应会使局部脑组织血流供应失常，研究表明甘露醇联合醒脑静注射液可以抑制IL-1β、IL-6和TNF-α，减轻脑出血后脑水肿对神经细胞的损伤[25]。此外，生脉注射液中人参甘平补益，益气固脱，麦冬甘寒养阴，除烦清虚热，五味子甘缓酸收，敛气生津，配合醒脑静注射液开窍醒神、凉血解毒，对于急性脑出血患者可达到标本兼治的治疗目标，研究表明二者联合用药可能是通过降低血小板膜表面受体CD62p的水平，降低血小板激活进程，从而保护脑组织结构[26]。因此，对于此类患者，该用药方案在治疗HF的同时，又能够做到针对脑出血的标本治疗。

3.4 生脉注射液的机制研究现状及前景 生脉注射液始见于《医学起源》中生脉散。方中人参补一身元气，益肺生津；麦冬养阴清热、生津止渴。二药相辅相成，益气与养阴双管齐下，有效针对HF患者气阴两虚证候。再佐以敛肺滋肾、生津敛汗的五味子，全方共奏益气敛阴、复脉固脱之效。

研究表明生脉注射液对HF的治疗作用主要表现在抑制心肌细胞凋亡、延缓心肌纤维化进程、抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活、抑制血小板的聚集、控制炎症反应等方面[27]。但目前生脉注射液的研究还有许多需要拓展的地方。首先，现有动物研究尚未能完全揭示生脉注射液的配伍内涵，特别是基于多靶点、多组分、整合协调的作用机制还未完全阐释清晰。其次，在目前探究得到的部分生脉注射液多靶点、多组分作用机制的基础上，相关蛋白组学、基因组学及代谢组学方面的研究亟须整合，以进一步探讨生脉注射液的组方配伍规律。此外，目前关于生脉注射液的物质组成，大多数实验只聚焦于红参和五味子的物质成分分析，缺乏药材麦冬的相关研究。最后，基于现有的生脉注射液药效学及药动学结果，科研人员可以多着眼于从心肌细胞超微结构、心肌细胞凋亡等分子水平角度探求治疗HF的作用机制。

4 小结与问题

随着现代医学的发展，曾经指导临床实践的生物医学模式逐渐转向生物-社会-心理医学模式，在疾病的诊治过程中临床医师越来越重视个体化的治疗。经典随机对照试验提供的是理想环境下的干预结果信息，而置于复杂的真实世界环境中的患者有时会呈现出不同的疾病状况，真实世界研究在充分考虑患者实际病情、个人意愿等信息的前提下，对大样本的临床治疗方案进行观察，以此来评价现行诊疗措施的临床价值。本次真实世界研究运用Louvain算法对真实世界中生脉注射液治疗HF的优效治疗方案进行分析，通过复杂的数学计算，总结归纳出生脉注射液治疗HF在基础治疗、改善症状和并发症方面的联合用药方案。这些用药方案基本上与现行临床指南一致。此外，生脉注射液联合用药反映：1)本品在临床上会与活血化瘀等药物联合应用，体现了中医“扶正之时，不忘祛邪”的治病理念，同时也符合HF患者合并多种基础心脏疾病的真实世界状况；2)临床医师的诊治不仅仅是针对HF疾病本身，而是从整体出发，把握全局，旨在调节机体的稳态；3)从本次真实世界研究结果来看，在HF好转患者中，用药仍以西药为主，中成药和中药注射液用药频次显著少于西药，表明这二者治疗HF的临床优效性有待进一步拓展。

由于本研究属于真实世界研究，不可避免地会有数据的缺失及质量参差不齐的情况，且HF患者其基础心脏疾病或其他并发症较为复杂，个体化的药物联用方案还需要与临床实际相结合。因此，本研究所归纳的联合用药方案仅供参考，具体诊治HF时万万不可拘泥于此，临床医师还是要辨证论治、把握病机。最后，希望临床医师能在此基础上开展更多的大样本、多中心的随机双盲前瞻性研究，以期为临床诊治HF提供更准确有效科学的中西医结合用药方案。