淋巴瘤综合治疗药物性肺损伤后放射性肺炎发生风险预测的现状及进展

谭惜颜综述 朱苏雨审校

淋巴瘤是我国最常见的恶性肿瘤之一，由于病理类型复杂，治疗原则各有不同，但早期多以化疗结合放疗为主要治疗方案。霍奇金淋巴瘤(HD)最常用化疗方案为ABVD，其中博来霉素最易导致肺损伤，发生率最高可达28%[1-2]；非霍奇金淋巴瘤(NHL)最常使用的化疗方案为R-CHOP，其中利妥昔单抗被文献报道能导致间质性肺炎发生，发生率为3.7%～10.0%，严重者甚至可导致死亡[3-5]；复发/难治性淋巴瘤患者建议行大剂量化疗联合造血干细胞移植，其中卡莫司汀报道亦可产生严重肺损伤，发生率最高可达59%[6]。对于累及纵隔淋巴瘤化疗加巩固放疗发生放射性肺炎(radiation pneumonitis，RP)的预测因素，文献中有系列报道，其中MD Anderson肿瘤中心[7]发现V5≤55%和MLD≤13.5 Gy时放射性肺炎发生率小于10%，建议其作为淋巴瘤实施巩固放疗的参考值；中国医学科学院肿瘤医院[8]入组病例中肺中位V5为75.1%，MLD为13.8 Gy，其中V5值较MD Anderson肿瘤中心高出绝对值20%，2组数据差异较大。以上2组报道均未单独把在化疗期间发生过药物性肺损伤的病例分出，且未对发生过药物性肺损伤的病例发生放射性肺炎预测因素及阈值进行报道和分析。

对于累及纵隔的淋巴瘤行巩固性放疗，化疗期间发生过药物性肺损伤对放射性肺炎的发生率是否有影响以及肺部的放疗照射剂量参数阈值应为多少较为适宜，目前缺少相关临床研究。本文复习相关文献资料，综合分析累及纵隔淋巴瘤药物性肺损伤对于放射性肺炎的影响以及影响放射性肺炎的预测因素。

1 药物性肺损伤

药物性肺损伤(drug-induced lung injury，DILD)发病机制复杂，目前认可度较高的主要是两种机制：一种是直接的细胞毒性作用，直接损伤肺细胞或肺泡毛细血管内皮；另一种是免疫介导的毒性作用，而对于这一机制我们尚认识有限[9-10]。

药物性肺损伤目前尚无明确的诊断标准，主要通过用药史、临床症状及体征、血生化检查、影像学检查等行排除性诊断，其中用药史是其诊断非常重要的依据[9,11-12]。许多药物有肺毒性，包括细胞毒性药物以及非细胞毒性药物，现发现部分靶向药物及免疫治疗药物亦可对肺产生损害。对于淋巴瘤化疗药物而言，最常见的能引起肺损伤的药物有博来霉素、利妥昔单抗及卡莫司汀等。

对于霍奇金淋巴瘤，化疗药物中博来霉素易导致肺损伤，包括肺炎及肺纤维化。据现有文献报道，博来霉素间质性肺炎发病率最高可达28%[1-2]。研究表明累积博来霉素剂量(>400 U或mg)是导致肺毒性的主要影响因素[13-15]。

利妥昔单抗是一种单克隆CD20抗体，现为多种惰性和侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL)一线治疗的标准治疗药物，且对于结缔组织病等自身免疫相关性疾病有效[16]。早期报告中利妥昔单抗肺损伤发病率低于0.03%[17]，但在系列文献中利妥昔单抗所致药物性间质性肺炎发生率2.9%～10%，≥3级肺炎发生率达7.0%，死亡率最高可达14.9%[3,4,5]，且利妥昔单抗的使用可能增加感染性肺炎的风险[4,18]。目前对于利妥昔单抗所致药物性肺损伤，CT、PET/CT等影像学检查可提供一定的参考[19]。

大剂量化疗联合干细胞移植已成为复发/难治性淋巴瘤常用的治疗方法，其中常用化疗药物包括卡莫司汀，它的毒性与给药剂量、年龄等有相关性[6,20]。Lane等[21]报道222名使用含卡莫司汀的CBV方案化疗的复发/难治性自体干细胞移植患者，肺炎发病率为22%(49/222)，其他文献中报道使用含卡莫司汀(BCUN)大剂量化疗的自体干细胞移植患者肺炎发生率最高甚至达59%[6]。

还有一些常用的淋巴瘤化疗药物如吉西他滨、环磷酰胺等也可造成肺损伤。德国霍奇金淋巴瘤研究组[22]的研究发现博莱霉素与吉西他滨联用可产生肺毒性叠加效应；环磷酰胺可造成间质性肺炎和肺纤维化，且与使用累积剂量有相关性[23-24]。

2 影响放射性肺炎的因素

放射性肺炎(radiation pneumonitis，RP)目前尚无明确定义，多考虑为放疗后6个月内发生的局限于放射区域的间质性肺炎。放射性肺损伤(radiation-induced lung injury，RILI)包括放射性肺炎及肺纤维化。并不是所有的放疗介导的放射性肺损伤都伴有临床症状，有研究发现，在接受纵隔放射治疗的淋巴瘤患者中，有50%～100%的患者会出现RILI的影像学征象，其中只有一部分患者会出现临床症状[25-26]，因而文献报道中往往低估了放射性肺损伤，包括放射性肺炎的发生率。目前放射性肺炎的分级常用美国肿瘤放射治疗协作组(RTOG)的诊断分级标准:0级：无变化；1级：轻度症状；2级：持续症状，需麻醉或止咳药物对症治疗；3级：严重症状，明显影像学改变，需要间歇吸氧或类固醇治疗；4级：严重呼吸功能不全，需要持续吸氧或辅助通气。系列相关研究表明，接受放射治疗的纵隔淋巴瘤患者中，按照RTOG标准肺炎分级，放射性肺炎的发生率为10 %～14 %，发生有临床症状的RP只有3%～7%，发生无临床症状的放射性肺炎(基于影像学改变)有15%～61%，发生严重的放射性肺炎(≥3级)有 1.3%～6.7%[7,25,27]。因此，预测并减少放射性肺炎的发生是纵隔淋巴瘤放射治疗策略的重要组成部分，目前临床研究发现的有关放射性肺炎的相关因素包括临床因素及剂量学参数。

2.1 临床因素

在一项大型荟萃分析中[28]，高龄(OR=1.7，P<0.0001)、中下肺叶病变(OR=1.9，P<0.002)、复合疾病(OR=2.3，P<0.007)、序贯化疗(OR=1.6，P<0.01)与放射性肺炎显著相关；性别、手术与放射性肺炎无明显关联；吸烟对放射性肺炎而言更倾向于是一个保护因素。FOX等[27]的研究中有17名复发/难治性淋巴瘤患者行纵隔放疗并联合干细胞移植治疗，其中6例(6/17，35%)纵隔放疗前后自体干细胞移植患者发生了放射性肺炎，与初次治疗的新诊断霍奇金淋巴瘤患者相比(35% VS 9%，P=0.013)，纵隔放疗联合干细胞移植患者发生放射性肺炎的风险更高；且与纵隔放疗后移植相比，纵隔放疗前移植中有4例≥3级放射性肺炎，纵隔放疗前移植对于预测3级放射性肺炎的发生更有意义(57% vs 0%，P=0.015)。在MD Anderson[7]的研究中，接受挽救性化疗的40例复发或难治性疾病患者中有5例(12.5%)发生了放射性肺炎，接受挽救性化疗(OR=3.00,95%CI:1.16～7.75,P=0.023)和造血干细胞移植(OR=2.71,95%CI:1.04～7.07,P=0.042)的复发/难治性淋巴瘤患者发生RP可能性更高，表明挽救性化疗及造血干细胞移植是发生RP的高危因素。

2.2 剂量学参数

放射性肺炎剂量预测因子主要为肺V5、V10、V20、V30及平均肺剂量(mean lung dose，MLD)，分别是指受到≥5 Gy、10 Gy、20 Gy、30 Gy 剂量照射时的肺体积占全肺总体积的百分比及全肺受照射的平均剂量。Hernando等[28]报道201例肺癌患者中39例(19%)发生RP，单因素和多因素分析均表明V30和MLD是唯一与RP率显著相关的因素；随着V30和MLD值的增加，放射性肺炎的发生率也增加。美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)2021 V1版肺癌指南中常规放疗的根治性推荐剂量为60～70 Gy/30～35次，而淋巴瘤的放疗剂量远远低于肺癌的放疗剂量，因而与肺癌相比，淋巴瘤发生放射性肺炎的几率比肺癌小得多，目前关于肺剂量学参数指标预测淋巴瘤患者的放射性肺炎的研究较少。Fox等[27]的研究发现MLD≥13.5 Gy(P=0.04)及V20≥33.5%(P=0.009)可预测放射性肺炎。中国医学科学院肿瘤医院[8]入组病例中肺中位V5为75.1%，V20为25.9%，MLD为13.8 Gy，其中无患者发生≥2级放射性肺炎。MD Anderson研究中心[7]研究了150例累及纵隔淋巴瘤行纵隔调强放疗患者，发现当V5>55%时，放射性肺炎发生率为35%，当V5≤55%时，放射性肺炎发生率为6.4%；平均肺剂量(MLD)>13.5 Gy时，放射性肺炎发生率为50%，当平均肺剂量(MLD)≤13.5 Gy时，放射性肺炎发生率为8.6%，V5≤55%和MLD≤13.5 Gy可作为累及纵隔淋巴瘤放疗患者预测放射性肺炎的阈值。

3 累及纵隔淋巴瘤药物性肺损伤后放射性肺炎研究进展及存在的问题

淋巴瘤的放疗剂量远远低于肺癌的放疗剂量，这是淋巴瘤临床放疗中较少发生放射性肺炎的主要因素，也可能是目前研究淋巴瘤患者放射性肺炎肺剂量学参数预测因素的研究较少的原因之一。

目前对于放射性肺炎的剂量学影响因素多基于肺癌的研究，淋巴瘤的报道主要是基于MD Anderson及中国医学科学院肿瘤医院[7,8]的两项病例数较多的回顾性研究，目前认为对于纵隔淋巴瘤放疗患者，预测放射性肺炎有较大意义的剂量学参数包括V5、V20和MLD，但两项研究的阈值有所不同，其V20和MLD值相近，但中国医学科学院肿瘤医院V5值较MD Anderson肿瘤中心高出绝对值20%，剂量学参数阈值相差较大，无统一标准。药物性肺损伤后对于放射性肺炎的影响目前尚缺乏文献研究报道。药物性肺损伤的发病率为3%～5%，而肿瘤治疗药物相关肺损伤已成为导致其发生的主要原因，占23%～51%[29]。有研究结果表明博来霉素不会增加RP发生的风险，且使用了博来霉素患者结束化疗后延迟放疗(>6周)并没有降低RP发生的风险，提示这些患者可能不需延迟或放弃放疗[7,30-31]。德国霍奇金淋巴瘤研究小组的研究表明只要放疗与化疗间隔大于28天，博莱霉素联合吉西他滨的化疗与巩固放疗无交互肺毒性叠加效应[22]。基于肺癌的研究显示治疗前即存在的间质性肺疾病(interstitial lung disease，ILD)为有症状的严重RP的重要危险因素,且ILD往往预示着较差的生存预后[32-33]，但目前没有淋巴瘤的相关研究。上述所有研究均未对药物性肺损伤后是否对放射性肺炎有影响进行分析，因而需要对累及纵隔淋巴瘤化疗期间发生药物性肺损伤后发生放射性肺炎患者进行分析，找出预测放射性肺炎的肺剂量因子及其阈值。

目前探讨药物性肺损伤后放射性肺炎风险的研究较少，可能是由于在纵隔淋巴瘤治疗中，肿瘤复发的风险远远大于放射性肺炎的风险。在实际的临床实践中，很多药物性肺损伤患者在经过对症治疗后病情即可缓解，而后续继续行纵隔放疗发生放射性肺炎风险较低。而复发难治性淋巴瘤在淋巴瘤患者中始终占据一定的比例，淋巴瘤不同的类型有不同的复发率，侵袭程度越高，复发的可能性越大，如弥漫大B细胞淋巴瘤复发率可达25%[34]。临床上放射性肺炎及肿瘤复发仅靠胸片、CT等影像学检查往往难以诊断及鉴别，明确诊断的金标准是对病变部位进行活检，但因为病变位置的操作难度及操作创伤性的问题，患者往往拒绝行活检而贻误病情；目前也可以参考PET/CT代谢的活跃程度进行评估，但因为PET/CT早期假阳性问题，建议PET/CT在完成放疗3月后进行[35]。

累及纵隔淋巴瘤患者药物性肺损伤发生后是否可免除放疗，目前尚无定论。首先，随着现有靶向药物及免疫药物在临床的广泛应用，患者病情完全缓解率较前明显提高，完全缓解后患者是否可免除放疗争议颇多[36-38]；第二，胸部放疗后可能引起的相关慢性毒性作用不可忽视，如心血管疾病、肺炎、食管炎等[39]，其严重影响患者的生存质量；第三，胸部放疗后第二原发癌的发病率较高，比如甲状腺癌、乳腺癌、肺癌等时有报道[39-40]。虽然目前是否可以免除放疗没有明确指南，但放疗目前仍是淋巴瘤患者治疗的主要手段之一。在现阶段，对于发生过药物性肺损伤的淋巴瘤患者，实施巩固性放疗时须特别谨慎，尽可能避免肺放射性损伤，实行低剂量和小范围的放疗策略是目前阶段的选择趋势。

综上所述，药物性肺损伤及放射性肺炎是淋巴瘤患者综合治疗过程中的常见的并发症，严重者甚至可影响和干扰疾病的进一步治疗。对于累及纵隔淋巴瘤患者综合治疗中行放疗时，建议肺V20≤33%，肺MLD≤13.5 Gy；对于累及纵隔复发/难治淋巴瘤患者，计划行高剂量化疗及造血干细胞移植时，纵隔放疗极易导致严重的放射性肺炎而需特别谨慎；而对于化疗期间曾发生过药物性肺损伤的淋巴瘤患者，药物性肺损伤对于放射性肺炎的影响、预测放射性肺炎的剂量学因素及其阈值不明，低剂量和小范围的放疗抑或免除放疗策略是目前推荐的选择。因此，明确药物性肺损伤及放射性肺炎的诊断、判断药物性肺损伤对于放射性肺炎的影响、找出有效的预测肺炎的剂量学参数阈值将成为后续工作研究的重点。