医学检测犬在糖尿病预警中的应用研究

李婉行 韩瑞芳 安志兴

（作者单位：李婉行、韩瑞芳，河南科技学院动物科技学院，453003；安志兴，通信作者，河南科技学院动物科技学院，河南科技学院教学动物医院，453003）

（编辑：李冰）

糖尿病是一种常见的慢性病，但已成为重要的世界性公共卫生问题。2019年国际糖尿病联盟（IDF）发布的流行病学调查数据显示，我国成人糖尿病患者高达1.164亿。其中，低血糖作为糖尿病常见的并发症，如果得不到及时纠正，严重时会导致患者出现惊厥、癫痫、昏迷，甚至死亡，因此在临床上实时、灵敏的血糖浓度监测技术就显得尤为重要，血糖监测技术一直是保障糖尿病治疗过程顺利进行的重中之重。但目前各种血糖监测方法操作相对复杂，另外糖尿病患者自身对疾病存在恐惧心理，特别在夜间或开车时疾病意外发作等，导致患者在实际情况中血糖监控变得困难重重，从而严重影响了患者的生活质量和生命安全。

工作犬的服务种类多种多样，其中就包括医疗服务犬。在它们当中既有大众所熟知的导盲犬、也有较少人所知的自闭症陪伴犬；既有引起社会广泛关注且得到大量研究的癌症检测犬、新冠检测犬，也有关注度相对较小的癫痫发作检测犬。最近有资料报道宠物犬能够对患糖尿病主人的低血糖状态起到预警作用，探讨糖尿病血糖预警犬（diabetes alert dogs，DADs）在临床应用的可行性同样也引起了我国学者的高度关注。本文综合分析了近年来DADs有关的训练机制及预警准确度，并与连续血糖监测技术进行比较，初步探讨了DADs的预警机理，以期为开发DADs及其他类型的监测犬提供研发思路。

一、糖尿病血糖监控方法研究进展

（一）间断式血糖检测技术

为了掌握患者体内血糖的变化状况，在临床中一般采用间断式检测来测定尿糖、静脉血浆葡萄糖和毛细血管血糖等浓度。通常用干化学试纸条检测尿糖，用生化分析仪检测静脉血浆葡萄糖，当然应用广泛的是使用快速血糖仪来检测毛细血管血糖。临床结果表明尿糖检测的相对准确率较低，静脉血浆葡萄糖和毛细血管血糖检测结果的相对准确率相近且较高。不过这些间断性检测方法不能全面反映出患者的血糖变化值，导致不能及时发现一些隐患并发症的存在。

（二）连续性血糖检测技术

由于检测程序较为复杂，或者需要患者不断前往医院，从而增加潜在感染风险，血糖测定准确度存在较大差异等诸多问题，无创或微创性连续血糖检测技术成为诸多机构与公司的研究热点。包括电化学技术、光学技术、光声检测等监测方法，另外能量代谢守恒法及热消融法等血糖检测新技术的发展也为该检测方向拓展出不同的方法。

（三）DADs血糖监测技术

尽管在现阶段持续血糖监控的设备（CGM）仍然是血糖预测性报警的最佳方法，但在实际生活中仍旧不免给患者带来不小的操作负担和心理压力，特别对多发于患胰岛素依赖型糖尿病（1型糖尿病）儿童与青少年。在全球糖尿病患者增加和血糖监测方式多样化的需求下，研究者试图找到对患者负担更小的方法，DADs以其对患者的友好性受到了广泛关注，DADs的临床应用可能性进入了研究视野。尽管如此，现代社会越来越城市化的生活方式和DADs尚未完善的技术体系也存在质疑，需要不断完善基础理论体系的研究。

我国接受度最高的导盲犬现有数量不足200头，与实际需求相差悬殊，这也反映了在我国工作犬行业的发展还有很大的发展空间。但高昂的训练成本（一般仅针对低血糖样本进行训练，但DADs对高血糖也会有警觉）与养育维护成本决定了DADs这类工作犬不可能走进大多数糖尿病患者的生活。基于现代科技的交互发展，如研发出的人工智能“导盲杖”和肺癌监测电子鼻（enose），未来或许可以在便携式实时警报呼吸丙酮分析仪技术基础上实现“物联网电子DADs”。

二、宠物犬自发监控血糖研究进展

早在1992年，Lim等人在采访中发现，38%养犬的糖尿病患者（37人）表示自己的宠物犬在自己发生低血糖期间表现出了异常的行为变化。2000年，Chen等人报告了3例宠物犬自发提醒主人发生低血糖的案例，以此人们提出了利用训练后的DADs作为血糖监控系统的设想。其中在2008年O’Connor报道了第1例犬监测出患者低血糖的记录，这大大增加了人们对犬监测低血糖能力的信心。

2008年在212名养宠物犬的1型糖尿病患者当中进行了问卷调查，结果65.1%受试者表示宠物犬至少1次提醒了自己处于血糖异常状态，31.9%受试者反馈这种提醒次数多于11次，36%受试者认为宠物犬对自己低血糖状态的敏感度高于高血糖，33.6%受试者相信宠物犬能在自己血糖发生异常之前发出预警。2013年Linda等人分析了总部设在弗吉尼亚州的非营利组织——服务狗沃伦寻回犬公司(SDWR)对犬主发起的线上调查结果。数据遴选后的36名糖尿病患者中大多数受访者报告自己对低血糖(61.1%)和高血糖(61.1%)的担忧减少，生活质量(75%)和参与体育活动的能力(75%)提高。

研究者希望进一步排除干扰因素，挖掘DADs的潜能。2013年Nicola等人募集了17名糖尿病患者参与，对他们的宠物犬进行DADs训练后共同生活。17名参与者都表示DADs产生了积极作用，提高了生活质量，包括降低联系医护人员的次数、昏迷次数减少、维持正常血糖的自主性提高。记录显示，DADs对低血糖和高血糖的状态都能有所察觉，尽管准确度存在差异。对8名1型糖尿病受试者在接受连续血糖监控（continuous glucose monitoring，CGM）的同时，评估DADs警报的可靠性，结果受试者对DADs的血糖预警监控能力非常满意。但低血糖做出反应CGM会先于DADs发出警报。在对27头犬进行了超过4000次的DADs训练，阳性预测值的中位数为81%，其中有4头DADs的PPV为100%，并且发现DADs的表现与个体特征、伙伴关系和家庭表现有显著关联，但与DADs自身的性别年龄品种没有关联性。大量实验表明DADs的表现受进入受试者家庭后的环境影响，也受受试者本身的条件影响（是否跟DADs长时间待在一起，是否为儿童或青少年），这些都可以针对性地作出训练程序的改良，让犬嗅出疾病。

虽然这些数据主要依据主人的自我判断和对宠物犬行为的描述统计，结果有误，可能和受试者无法及时察觉到DADs的警报有关，但足够表明DADs可以在患者低血糖期间有所察觉并对患者的生活质量有积极影响。几乎所有实验的受试者都普遍对DADs充满信心，且DADs切实提高了受试者的生活质量，也提醒了受试者更加关注自己的血糖变化。这些优势都值得关注并进一步设计DADs的潜力发掘实验。因此研究者期望挖掘DADs的潜能，探究血糖变化预警机制。

三、DADs监控血糖机制的研究

（一） DADs识别呼吸气味分子异常的假设

健康状态的变化会导致人体气味的变化，在其他嗅觉工作犬的研究中有采用汗液样本或衣物进行实验。这一理论同样也可用于解释DADs工作原理，推断DADs可以通过监测患者的呼吸样本中挥发性有机化合物实现预警。DADs的分子机制研究也多采用患者的呼吸样本进行。一般认为糖尿病患者呼吸样本中的丙酮和异丙醇含量是糖尿病临床检验的有效生物标志物，另外研究表明低血糖呼吸样本中异戊二烯高于正常血糖样本的水平，其中1型糖尿病（T1D）患者呼出丙酮比2型糖尿病（T2D）患者高很多。2017年Amanda等人在此基础上向52名青少年1型糖尿病患者募集了128份呼吸样本进行分析，发现了除丙酮与异戊二烯之外7种低血糖呼吸样本中的挥发性有机化合物。对低血糖呼吸样本有91%敏感性和84%的特异性。对比2头表现良好的DADs进行大量呼吸样本的学习能力训练后，结果表明其对气体特异性与灵敏度存在个体差异。有待于进一步相关研究。

（二）DADs识别患者行为异常的假设

犬从人类发生低血糖的行为中得到视觉提示，比如实验中DADs在夜间表现出的灵敏度低于白天。但也因为在夜间DADs可能更容易产生疲劳等因素从而影响DADs注意力不集中，而进一步导致对糖尿病患者的血糖变化反应不敏感。

一部分受试者相信DADs可以在血糖发生变化前发出警告。一部分DADs主人在收到警告后20～60分钟重新测量血糖发现了异常，因此研究者猜测DADs并不是能辨别血糖异常而是能察觉到患者血糖的剧烈改变。在另一项DADs与CGM对低血糖事件的反应对比实验中，77%的情况下CGM会在DADs察觉并发出警告前监测到低血糖（平均相差22分钟）。但目前这些数据表明DADs这种预测能力受大量假阳性警报数据的影响导致可信度较低。

另外，DADs是否真的可以提前察觉患者的血糖快速变化，或许发出的是一种假警报？它是否与血糖异常呼吸样本中的可挥发有机化合物有关，或是通过其他机制察觉？这种预测血糖变化的能力原理也值得进一步开展研究。