原发中枢神经系统淋巴瘤的治疗进展*

田晓旭 赵冉 周可树

原发中枢神经系统淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma，PCNSL）是一种少见的结外淋巴瘤类型，约占原发脑肿瘤的4%，占结外非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma，NHL）的4%～6%。目前，推荐立体定向活检取得组织标本明确病理诊断。PCNSL 起病时病灶局限于脑-脊髓轴，包括脑实质、脊髓、眼、颅神经及脑膜[1]。其中95% 的PCNSL 主要为弥漫性大B 细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL），病理类型多数为活化B 细胞样（activated B-cell-like，ABC）DLBCL，少数为生发中心B 细胞（germinal center B-cell-like，GCB）表型，较罕见的病理类型为Burkitt 淋巴瘤及T 细胞淋巴瘤[2]。

1 分子发病机制

PCNSL 的发病机制尚未明确，主要是遗传和表观遗传变化。其中B 细胞受体（B-cell receptor，BCR）和Toll 样受体（Toll-like receptor，TLR） 通路、Janus激酶/信号转导子和转录激活子（Janus kinase/signal transducers and activators of transcription，JAK/ STAT）和免疫逃逸是PCNSL 的关键机制。MYD88 和CD79B 基因突变激活BCR 和TLR 信号通路。67%～72%的患者出现MYD88 的L265P 突变，61% 的患者出现CD79b 突变[3]。BCR 通路的激活促进磷酸肌醇3 激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/AKT/雷帕霉素哺乳动物靶标（mammalian target of rapamycin，mTOR）通路的激活[4]，BCR 和TLR 通路的激活也可导致核因子增强NF-κB 的活性。此外，NF-κB 通路中的其他基因也在PCNSL 的异常体细胞超突变靶点和候选驱动因子（如PIM1、BTG2、CD44、XBP1 和NFKBIE）中高度富集[5]。JAK/STAT 通路的异常激活也参与肿瘤的发生，在53.1%的PCNSL 肿瘤样本中检测到STAT3 磷酸化，IL-10 表达与STAT3 磷酸化有关[6]，与预后不良相关。免疫逃逸可能在PCNSL 发病中起重要作用。研究表明，9p24.1 拷贝数改变频繁发生，PCNSL 中相关的程序性细胞死亡蛋白-1（programmed cell death protein-1，PD-1）、配体-1（ programmed cell death protein-ligand 1，PD-L1）和配体-2（programmed cell death protein-ligand 2，PD-L2）增加。证实PD-L1 和PD-L2 的染色体重排和相应受体的选择性过表达与PCNSL 的发生有关[7]。

2 治疗现状

2.1 外科手术治疗

手术在PCNSL 中的作用不仅限于获取标本完成病理学诊断。一项大型随机Ⅲ期临床研究发现，切除PCNSL 病灶可以改善无进展生存期（progression-free survival，PFS）[8]。该研究发现手术治疗可以改善中位总生存期（median overall survival，mOS）。

2.2 放疗

PCNSL 对放疗有较高的缓解率（overall response rate，ORR），但单独放疗不能有效控制疾病。有研究使用全脑放疗（whole brain radiation therapy，WBRT）（36 ～40 Gy）治 疗PCNSL，ORR 为90%，mOS 为11.6 个月，60%患者疾病进展，出现神经毒性等并发症。现推荐放疗作为甲氨蝶呤耐药的一线抢救疗法[9]。

2.3 化疗

由于血脑屏障的存在，限制了化学治疗剂、抗体和细胞疗法的递送以及癌细胞的暴露。诱导化疗方案以大剂量甲氨蝶呤（high-dose methotrexate，HD-MTX）为基础，单药HD-MTX 治疗的ORR 为52%～88%，推荐剂量为1.5～8.0 g/m2，增加剂量的甲氨蝶呤对良好的体能状态和初诊时低风险预后分层的患者有利。HD-MTX 联合其他化疗药物治疗的缓解率为70%～94%。HD-MTX 联合大剂量阿糖胞苷可显著提高患者的CR 率和无疾病生存期[9]；在HD-MTX 基础上联合利妥昔单抗能提高患者的PFS 和总生存期（overall survival，OS）[10]；在HD-MTX 基础上联合利妥昔单抗、替莫唑胺，患者的完全缓解（complete response，CR）率达66%、2 年PFS 率达57%[11]。一项Ⅱ期研究的初步结果显示，在HD-MTX 的基础上联合利妥昔单抗、阿糖胞苷、赛替派较HD-MTX 联合大剂量阿糖胞苷相比，能进一步提高患者的ORR、PFS 和OS[12]。PCSNL 患者联合化疗的荟萃分析[13]显示，包含HD-MTX的联合化疗的CR 率为41%，三药和四药联合方案的CR 率均高于HD-MTX 单药。

2.4 造血干细胞移植

大剂量化疗联合自体干细胞移植常常作为复发难治性患者的主要挽救性治疗。GALGB51101 研究非清髓性的足叶乙甙联合阿糖胞苷方案与清髓性的卡莫司汀/赛替派方案对比，清髓组延长了患者的PFS。Schorb 等[14]的一项回顾性多中心研究表明，在接受HDC-ASCT 的老年PCNSL 患者中（年龄≥65 岁），CR率达到69.2%，部分缓解（partial response，PR）率达到17.3%，中位PFS（median PFS，mPFS）和mOS 分别为51.1 个月和122.3 个月。IELSG32[15]和PRECIS[16]随机试验比较了自体干细胞移植和放疗作为巩固治疗的疗效，结果显示两种巩固治疗方案的客观缓解率相似。然而，许多患者复发时不符合自体干细胞移植的条件，这部分患者的预后仍然很差。

3 免疫或靶向药物治疗

3.1 免疫调节药物

来那度胺是第二代免疫调节酰亚胺药物（immunomodulatory drug，IMiD），通过抑制骨髓基质细胞支持、抗血管生成和抗破骨细胞生成作用以及免疫调节活性直接和间接诱导肿瘤细胞凋亡。此外，来那度胺还具有与PCNSL 相关的细胞自主性细胞毒作用，包括抑制IRF4 和MYC 的生存信号[17]。

来那度胺联合利妥昔单抗可作为复发和（或）难治性PCNSL 治疗新选择。Robenstein 等[18]的Ⅰ期研究中，单药来那度胺的影像学反应为64%，mPFS 为6 个月。Ghesquieres 等[19]以50 例R/R PCNSL 患者为研究对象，采用来那度胺联合利妥昔单抗诱导缓解，后续来那度胺维持治疗。诱导期结束后，ORR 为39%，其中CR 率为30%，mOS 为15.3 个月，mPFS 时间为8.1 个月。对于诱导治疗有反应的患者给予来那度胺维持治疗，ORR 为35.6%（CR 率为29%，PR 率为7%）；中位随访19.2 个月，mPFS 和mOS 分别为7.8个月和17.7 个月。老年PCNSL 患者来那度胺维持治疗延长了生存期，mPFS 为84 个月。初诊患者用来那度胺、利妥昔单抗联合HD-MTX，ORR 为100%，来那度胺维持治疗耐受性好，为来那度胺治疗复发和（或）难治性PCNSL 提供了较好的应用前景。

泊马度胺（POM）是一种新型的第3 代IMiD，在临床前研究中显示出良好的中枢神经系统穿透性和显著的抗中枢神经系统淋巴瘤活性。在小鼠中枢神经系统淋巴瘤模型中，泊马度胺可透过血脑屏障，其穿透率为40%，与未治疗对照组相比，表现出良好单药治疗活性，显著延长了生存期，并对肿瘤免疫微环境产生影响。通过对淋巴瘤细胞的直接细胞毒性作用和对时间的调节发挥其双重抗淋巴瘤作用。Tun 等[20]的单药泊马度胺治疗复发和（或）难治性PCNSL 或眼部淋巴瘤的Ⅰ期临床试验，25 例患者中，ORR 为48%，mPFS 为5.3 个月。

3.2 伊布替尼布鲁顿酪氨酸激酶

伊布替尼布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton's tyrosine kinase，BTK）的小分子抑制剂，是治疗PCNSL 的候选药物。Grommes 等[21]研究入组的13 例复发和（或）难治性PCNSL 患者中，应用伊布替尼治疗后，77%的患者有临床反应，5 例获得CR。伊布替尼作为全球首创的BTK 抑制剂给B 细胞淋巴瘤的治疗带来疗效上的突破性进展。梅奥诊所将单药伊布替尼与DATEDDi-R 方案在治疗PCNSL 中对比，94%的患者单药伊布替尼应用后肿瘤明显缩小[22]。有研究应用伊布替尼单药（560 mg/d）治疗52 例复发/难治性PCNSL及原发性玻璃体视网膜淋巴瘤，2 个周期伊布替尼单药治疗的ORR、CR 率、PR 率分别为52%、19%和33%，mPFS、OS 分别为3.3 个月和14.4 个月[23]。Grommes 等[24]在伊布替尼单药、剂量递增的Ⅰ期临床试验中纳入13 例PCNSL 患者，CR 率为38%，mPFS、mOS 期分别为4.6 个月和15 个月。Wilson等[25]开展了伊布替尼单药治疗复发/难治性DLBCL 的Ⅰ、Ⅱ期临床研究，ABC-DLBCL 的ORR 为37%，mPFS、mOS 分别为2.0 个月和10.3 个月；而GCB-DLBCL 中，ORR 仅为5%，mPFS、mOS 分别为1.3 个月和3.4 个月。大部分患者可耐受，在脑脊液中伊布替尼能够快速达到血药浓度，起效更快且伊布替尼药物浓度在脑脊液中保持较高水平。伊布替尼联合来那度胺和（或）利妥昔单抗效果尚可，在入组的25 例复发/难治性B-NHL 患者（9 例DLBCL 患者）的Ⅰ期临床试验中，伊布替尼和来那度胺的联合治疗在B-NHL 中具有良好的耐受性。在R/R DLBCL 患者中观察到初步有效性，ORR 为33%[26]。一项Ⅱ期临床试验中，55 例复发/难治性非生发中心来源的 DLBCL 患者入组接受伊布替尼、来那度胺和利妥昔单抗治疗。结果显示有很好的活性且具有可控的安全性特征。ORR 为55%，其中CR 率为30%，PR 率为25%。伊布替尼联合HD-MTX 和利妥昔单抗的Ⅰ期研究中，ORR 率为80%，mPFS 为9.2 个月[24]。伊布替尼联合替莫唑胺的Ⅱ期临床研究[27]结果显示，患者的总缓解率为55%，CR 率为13.6%。日本新型BTK 抑制剂tirabrutinib 的一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究中[27]，共纳入44例复发或难治性PCNSL 患者，ORR 为63.6%，mPFS为2.9 个月，总体反应率与CARD11、MYD88 和CD79B 的突变无关。阿卡替尼在复发难治PCNSL中的Ⅱ期试验（CT0458648）正在进行中。

泽布替尼是一种强效、具有特异性且不可逆的二代BTK 激酶抑制剂。目前，尚缺乏泽布替尼在PCNSL中的有效性数据。

3.3 免疫检查点

纳武单抗（nivolumab）是一类通过抑制PD-1 与PD-L1 结合，阻遏T 淋巴细胞激活的小分子抗体。Nayak 等[28]的研究明确了纳武单抗在4 例复发和（或）难治性PCNSL 患者中的有效性，所有患者均表现出临床及影像学反应，3 例患者PFS 为13～17 个月。Furuse 等[29]报道1 例经过HD-MTX 诱导治疗，序贯干细胞移植后复发的PCNSL 患者，应用纳武单抗后完全缓解时间长达12 个月。目前，关于PD-1 治疗PCNSL 更多的临床试验正在开展。

3.4 PI3K/mTOR 途径

Buparlisib 为泛PI3K 抑制剂，通过阻断PI3K/AKT/mTOR 信号通路使肿瘤细胞生长停滞和凋亡[30]。Grommes 等[21]使用buparlisib 作为单一药物治疗复发/难治性原发性和继发性CNS 的临床试验显示，应答率为25%。其血脑屏障穿透力低可能是缓解率低的原因之一。

Temsirolimus 是第一代mTOR 抑制剂。在复发/难治性PCNSL 中，Ⅱ期研究（NCT00942747）显示37例患者获得满意的ORR 为54%，CR 占13.5%（5/37），未经证实的完全缓解（unconfirmed complete remission，CRu）占8%，PR 占32.4%（12/37）。由于维持反应的时间很短，治疗后的mPFS 仅为2.1 个月。BTK 抑制剂与PI3K 抑制剂或mTOR 抑制剂组合具有协同抗淋巴瘤作用，尤其是在CD79B 突变细胞中。

PQR309 是一种双重抑制剂，具有良好的血脑屏障穿透性，能够同时抑制PAN-PI3K 和mTOR[31]。体外研究表明，PQR309 作为单一药物或联合治疗具有抗淋巴瘤活性[32]。PQR309在PCNSL 的单臂、多中心、Ⅰ/Ⅱ期研究（NCT02669511）正在进行。

3.5 CAR-T 疗法

嵌合抗原受体T 细胞疗法（chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy，CAR-T）有望用于中枢神经系统淋巴瘤[33]。一项单臂、多中心、Ⅰ～Ⅱ期临床研究中，随访时间24 个月，32 例可评估的患者中有11 例持续缓解。其余的病例报道中，CAR-T 治疗也取得了良好的效果 。

4 结语与展望

综上所述，过去5 年PCNSL 的治疗发展较快，生存率有所提高，基于HD-MTX 的化疗仍是一线治疗方案。以自体干细胞移植为主的巩固治疗使患者获益。来那度胺与利妥昔单抗的联合治疗有望在复发/难治性PCNSL 患者中广泛应用。以伊布替尼为代表的BTK 抑制剂等靶向治疗为复发/难治性PCNSL 提供新的策略。针对PI3K/AKT/mTOR 信号通路的抑制剂，无论是作为单一药物，还是与标准化疗方案或其他抑制剂联合使用，均有希望发挥作用。随着免疫治疗的发展，嵌合抗体受体T 细胞能否使PCNSL 患者更多获益，值得关注。