美国食品药品监督管理局（FDA）批准诺华开创性siRNA降胆固醇药物Leqvio，可显著持久降低LDL-C

近日，FDA批准诺华（Novartis）Leqvio（inclisiran），该药是第一个也是唯一一个用于降低LDL-C（坏胆固醇）的小干扰RNA（siRNA）疗法。在美国，Leqvio适用于作为饮食控制和最大耐受剂量他汀类药物的辅助疗法，用于治疗：需要额外降低LDL-C水平的临床动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）成人患者。Leqvio对心血管病发病率和死亡率的影响目前正在开展临床试验进行探索。

2020年12月，inclisiran获得欧盟委员会（EC）批准，以商品名Leqvio在欧洲销售，作为饮食控制的一种辅助手段，用于治疗成人原发性高胆固醇血症（杂合子家族性和非家族性）或混合型血脂异常，具体为以下两方面。

①Leqvio联合他汀类药物或他汀类药物和其他降脂疗法，用于治疗接受最大耐受剂量他汀类药物无法达到LDL-C治疗目标的患者。

②Leqvio联合其他降脂疗法，用于治疗他汀类药物不耐受或他汀类药物禁忌证的患者。

Leqvio通过皮下注射给药，在第0、3个月各给药一次后，维持期每6个月给药一次。一年只需注射2次。与市面上的降胆固醇疗法相比，Leqvio可显著提高长期依从性。

值得一提的是，Leqvio是全球第一个也是唯一一个小干扰RNA（siRNA）降胆固醇（LDL-C）疗法。该药活性成分为inclisran，这是一种首创的siRNA，具有一种新的作用机制，通过RNA干扰（RNAi）作用，强效、持久地降低患有动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）、伴有ASCVD风险当量、杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）患者的LDL-C水平。这些疾病是心脏病发作、中风的主要驱动因素，并可能最终导致患者死亡。

FDA批准Leqvio，基于综合性3期ORION-9、-10、-11临床试验的结果。在这些试验中，共入组了3457例尽管接受最大耐受剂量他汀类药物治疗但LDL-C水平升高的ASCVD或HeFH患者。数据显示，在治疗第17个月，与安慰剂相比，Leqvio有效且持续地将LDL-C水平降低了52%，耐受性良好，安全性与安慰剂相当。最常见的副作用是轻度至中度注射部位反应（包括疼痛、发红、皮疹）、关节痛、尿路感染、腹泻、胸闷、腿部或手臂疼痛、呼吸短促。

根据与RNAi疗法的领导者Alnylam制药公司签订的许可和合作协议，诺华获得了开发、制造和商业化Leqvio的全球权利。

动脉粥样硬化与脂质随时间的积累相应加重，主要是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）在动脉内壁堆积。动脉粥样硬化斑块的意外破裂可导致动脉粥样硬化性心血管事件发生，如心脏病发作或卒中。ASCVD占所有心血管疾病死亡的85%以上。ASCVD是欧盟的首要死亡原因，美国的ASCVD负担比任何其他慢性病都大。ASCVD风险当量对应于可导致ASCVD事件相似风险的病症（如糖尿病、杂合子家族性高胆固醇血症）。

尽管广泛使用他汀类药物，80%的高危患者达不到指南推荐的LDL-C目标。临床数据显示，在接受最大耐受剂量他汀类药物治疗但LDL-C升高的患者中，Leqvio与安慰剂相比，可将LDL-C水平有效且持续降低52%，且安全性与安慰剂相似。通过独特的一年2次给药方案，Leqvio可以无缝地融入患者的定期医疗访问，改善患者依从性，提高患者预后。

inclisiran是siRNA类别中的第一种降胆固醇疗法，靶向前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9），这是人体调节LDL-C的关键机制。PCSK9蛋白可降低肝脏从血液中清除低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的能力，而LDL-C被公认为心血管疾病（CVD）的主要风险因素。PCSK9靶点提供了一种全新的治疗模式来对抗LDL-C，被视为他汀类（如立普妥）之后降脂领域取得的最大进步。

inclisiran是一种siRNA，利用人体RNA干扰的自然过程，与编码PCSK9蛋白的mRNA结合，通过RNA干扰作用降低mRNA水平、阻止肝脏产生PCSK9蛋白，从而增强肝脏从血液中清除LDL-C的能力，并实现降低LDL-C水平。

截至目前，已有2款靶向抑制PCSK9蛋白的单克隆抗体药物获批上市，分别为安进的Repatha和赛诺菲/再生元的Praluent。与单抗类PCSK9抑制剂药物不同，作为一款RNAi药物，inclisiran通过直接关闭肝脏中PCSK9蛋白的产生发挥作用。

（北京市食品药品监督管理局信息中心）