沙库巴曲/缬沙坦在心衰治疗中对心律失常影响的研究进展

王文欣 颉迎新 荣健

随着经济的发展和生活方式的改变，尤其是在人口老龄化的影响下，我国心血管疾病发病人数也在不断上升，据推算心血管疾病现患人数3.30亿，其中心力衰竭890万，心血管死亡已成为城乡居民死亡的主要原因之一[1]。心力衰竭是各种心血管疾病的严重和晚期阶段，且随着病情进展，常合并心律失常和心脏性猝死（SCD），病理机制复杂，可导致心脏电重构和结构重构的发生，并引起心脏纤维化、心肌传导减慢等病变，严重危害患者的生命健康[2]。目前，心力衰竭患者多采用血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（Angiotensin converting enzyme inhibitor/AngiotensinⅡreceptor blockage，ACEI/ARB）、β受体阻滞剂或螺内酯等药物进行治疗，均可取得较好的疗效，但其病死率仍处于较高水平[3]。近年来，心力衰竭的药物治疗取得了突破性进展，尤其是沙库巴曲/缬沙坦在射血分数减低型心力衰竭（HFrEF）中的应用，对该类心衰患者疗效更好[4]。但沙库巴曲/缬沙坦在心律失常中的作用尚有争议，有学者研究发现沙库巴曲/缬沙坦与ACEI/ARB相比，更能降低患者治疗后12个月的室性心动过速/心室颤动发生率，可能具有抗心律失常的效果[5]；但也有学者认为心衰患者在接受沙库巴曲/缬沙坦治疗后不久即出现了室性心律失常，提示沙库巴曲/缬沙坦可能具有致心律失常的效果[6]。

1 沙库巴曲/缬沙坦在心衰治疗中的作用机制

沙库巴曲/缬沙坦（LCZ696）是由血管紧张素Ⅱ的1型受体拮抗剂（缬沙坦）和脑啡肽酶抑制剂 AHU377（沙库巴曲）组成的新型血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI）药物[7]。当其被人体摄入后可分解成缬沙坦和活性成分LBQ657。

在心衰发生过程中，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的激活可导致钠水潴留、心肌重构以及心肌肥厚的发生。而沙库巴曲/缬沙坦可通过拮抗RAAS而降低交感神经兴奋性及心肌耗氧量，改善血流动力学，抑制心肌纤维化，有利于延缓心力衰竭进展，改善患者预后。缬沙坦还可阻断AT1受体，从而抑制血管紧张素Ⅱ（Angiotensin Ⅱ，Ang Ⅱ）介导的反应，并发挥舒张血管、抑制醛固酮分泌、抗心肌肥厚和纤维化的作用[8]。

脑啡肽酶是一种膜结合锌金属肽酶，属于钠尿肽（NPS）家族成员，可反向调节 RAAS 及激活交感神经系统等作用，降解心钠素（ANP）、脑利钠肽（BNP）及C型利钠肽（CNP）。因此，阻断脑啡肽酶有利于防止内源性NPS降解；另外，脑啡肽酶还可提供底物，从而促进肾上腺素、P物质、血管紧张素Ⅰ、血管紧张素Ⅱ、缓激肽、内皮素1等表达。而活性LBQ657具有抑制内源性利钠肽降解的作用，能显著提高循环中的利钠肽水平，从而保护靶器官、调节血压、维持水钠平衡和逆转心肌重构[9]。

沙库巴曲/缬沙坦所含的沙库巴曲和缬沙坦具有协同作用，因此其可更有效抑制脑啡肽酶并阻滞血管紧张素受体，在心衰治疗中效果显著。

2 沙库巴曲/缬沙坦在心衰治疗中抗心律失常作用

PARADIGM-HF研究共纳入8 442例HFrEF患者，随机分为沙库巴曲/缬沙坦与依那普利组，观察结果发现，经沙库巴曲/缬沙坦治疗的患者减少20%终点事件（心衰再入院、心血管死亡）的发生，而这主要与其有效减少SCD和心功能恶化导致的死亡有关[10]，但其机制尚未明确。

2.1 对心肌电生理的作用 有研究通过动物实验发现，沙库巴曲/缬沙坦抗心律失常可能与阻断KCNN2相关的心室电重构有关[11]。研究中将成年雌性自发性高血压小鼠分为3组，即高血压组、缬沙坦治疗组和沙库巴曲/缬沙坦治疗组，并以年龄、体重匹配的大鼠为对照组，每组12只。经体内心室快速心律失常诱导和外光学标测来测量室性心律失常的诱发率和电传播的动态特性，并在心脏组织中分析KCNN2的水平。结果发现沙库巴曲/缬沙坦治疗不仅显著改善心脏几何形状、舒张功能障碍（P<0.05），且降低室性心律失常（室性心动过速、心室颤动）诱发率（P<0.001）及N末端B型利钠肽原、心脏桥接整合子-1和心肌内纤维化水平，这些效应均与KCNN2的下调密切相关（P<0.001）。提示沙库巴曲/缬沙坦治疗可通过协同阻断脑啡肽酶和RAAS导致的KCNN2相关心室电重构，从而稳定电动力学并减少高血压小鼠室性心动过速和心室颤动的发生。

国外学者在研究中也发现了沙库巴曲/缬沙坦与室性心律失常的相关性，通过对120例使用植入型心律转复除颤器（ICD）的HFrEF患者进行前瞻性研究，且所有患者经ACEI/ARB、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂（MRA）治疗，后续改为沙库巴曲/缬沙坦治疗[12]。结果发现，接受沙库巴曲/缬沙坦治疗后，HFrEF患者非持续性室性心动过速发作、持续性室性心动过速、适当的ICD放电均明显减少，且室性期前收缩也在不断减少。提示了沙库巴曲/缬沙坦在HFrEF患者抗心律失常和减少适当的ICD放电中的作用。但该研究存在一定的局限性，采用同一研究对象前后对比的方法，且不能排除药物发挥的效用存在延迟，还需对研究方法进行改进。

另外，有研究发现沙库巴曲/缬沙坦对动物模型心脏电重塑的作用可能与其能上调K+通道蛋白的表达有关[13]。该研究通过冠状动脉结扎在Sprague-Dawley大鼠中产生心肌梗死（MI），并在1周后进行超声心动图检查，确认伴有左心室射血分数（LVEF）≤40%。MI大鼠被随机分配接受药物治疗4周：沙库巴曲/缬沙坦、依那普利或对照，假手术大鼠接受假手术而不产生MI。在全麻下进行体内电生理检查，并进行蛋白质印迹分析以定量离子通道蛋白。结果发现，对照组LVEF无明显变化，依那普利和沙库巴曲/缬沙坦治疗均显着改善LVEF，对照组具有比假手术组更高的室性心律失常诱导能力。与对照组相比，沙库巴曲/缬沙坦治疗显著降低室性心律失常诱导能力，但依那普利治疗没有变化。蛋白质印迹分析显示与假手术组相比，对照组中NaV1.5、ERG、KCNE1和KCNE2通道蛋白水平均明显下降，而沙库巴曲/缬沙坦治疗能有效提高ERG、KCNE1和KCNE2的蛋白质表达水平。提示与依那普利治疗相比，沙库巴曲/缬沙坦治疗可改善LVEF，上调K+通道蛋白的表达，降低室性心律失常诱导能力。

2.2 对心肌重塑的作用 有学者发现，在接受沙库巴曲/缬沙坦治疗的安装ICD或心脏再同步化治疗除颤仪的心衰患者中，其NSVT和室性期前收缩负荷水平均与其逆转重构程度（表现为LVEF改善水平）呈负相关，且差异显著，提示沙库巴曲/缬沙坦可能通过改善心室逆重构，从而减少心律失常的发生[14]。另外还有学者认为，沙库巴曲/缬沙坦可通过抑制脑啡肽酶降解使脑啡肽酶水平提高，从而逆转心脏重构，使室性快速性心律失常和室性期前收缩的发生风险降低[15]。而在以主动脉狭窄小鼠为心衰模型的实验中，研究者发现沙库巴曲/缬沙坦还可通过调节去乙酰化酶3/锰超氧化物歧化酶途径，降低氧化应激水平和压力超负荷，减少病理性心脏重构的发生[16]。Burke等[17]在以左心室压力超负荷小鼠为心衰模型的实验中发现，沙库巴曲/缬沙坦可恢复心肌细胞中的蛋白激酶G信号，并抑制与成纤维细胞转化相关的Rho信号，从而减少心脏成纤维细胞的激活和增殖，改善心室重塑。

3 沙库巴曲/缬沙坦在心衰治疗中致心律失常作用

沙库巴曲/缬沙坦虽然在心衰治疗中具有较好的效果，但尚未明确其致心律失常的机制及医学证据。既往国外研究发现沙库巴曲/缬沙坦可能与室性心律失常的发生有关[18]。该研究共纳入108例心衰患者，均给予沙库巴曲/缬沙坦治疗，在治疗后5～136天内，陆续有6例患者发生室性心律失常。但其与未发生室性心律失常患者临床资料对比无明显差异，且最终也不能排除特定人群引起室性心律失常的可能性。另外，也有国外学者报道，沙库巴曲/缬沙坦与美西律联用后患者发生多形性室性心动过速，而在停用药物后心律失常情况得到改善[19，20]。沙库巴曲/缬沙坦治疗后致心律失常的机制尚不清楚，初步认为可能与电生理机制存在联系。

4 沙库巴曲/缬沙坦的不良反应

目前对沙库巴曲/缬沙坦的风险状况不能完全评估，但有学者发表了与其相关的药物不良反应报道，在1例射血分数降低的老年女性心力衰竭患者治疗中，根据Naranjo药物不良反应评估，表明该患者的低钠血症与其使用沙库巴曲/缬沙坦之间可能存在关联[21]。另有报道发现1例射血分数降低且已安装ICD的冠心病患者在接受沙库巴曲/缬沙坦治疗后发生了反复发作的晕厥，但在过去3年中，患者均未发生心律失常或心衰病情加重住院的情况[22]。

另外，沙库巴曲/缬沙坦相关的常见药物不良反应还包括肾、血管和皮肤的损伤，且沙库巴曲/缬沙坦与ACEI/ARB一样，可能导致咳嗽和致畸，不推荐其与ACEI/ARB联用，且在孕妇的疾病治疗中禁用。

5 小结

沙库巴曲/缬沙坦作为心衰治疗的新型药物之一，效果显著，能明显降低HFrEF患者发生SCD的风险[23]。而关于沙库巴曲/缬沙坦在心衰治疗中抗心律失常和致心律失常的作用还不完全明确，其机制复杂，还需要大规模多中心的研究进行讨论和验证。但目前根据临床实践，更倾向于沙库巴曲/缬沙坦在心衰治疗中具有稳定心脏电生理、改善心室重构的作用[24]。而对本身已存在室性心律失常的高危患者，应加以重视，加强监测，注意病情恶化或其他异常情况的发生并及时给予积极治疗措施。随着研究的深入，沙库巴曲/缬沙坦在心衰治疗中与心律失常的关系将得到进一步分析和论证。