中医药治疗儿童咳嗽变异性哮喘的研究进展

张宁宁，霍婧伟，吴力群

(1.北京中医药大学第二临床医学院，北京 100078； 2.北京中医药大学东方医院儿科，北京 100078)

咳嗽变异性哮喘(cough variant asthma，CVA)是一种以咳嗽为唯一或主要临床表现的特殊类型哮喘[1]，是我国儿童慢性咳嗽的首位原因，占41.95%[2]。CVA患者虽无喘息、气促等表现，但常在运动后、遇冷空气或刺激性气味后加重，反复发作，严重影响患儿的身心健康。CVA无特异性喘息、临床医师对本病的认识不足及诊断经验欠缺等，易导致失治和误治而错过最佳治疗时机[3]，若不及时诊治，约30%的患儿可发展为典型哮喘[4]。CVA发病原因及机制复杂，西医抗生素治疗无效，长期应用糖皮质激素、支气管扩张剂和白三烯受体拮抗剂易产生不良反应及耐药，影响治疗依从性[5]。近年来中医药治疗CVA取得了一定成果，疗效较好，且不良反应较少，患儿及家长的接受度较高。早诊断、早治疗对减轻气道炎症、降低气道高反应、改善气道重塑，进而改善气道功能并防止其进展为典型哮喘具有重要意义。现就近年来中医药治疗CVA的研究进展予以综述，以期为CVA的研究方向及临床诊疗提供借鉴。

1 中医药治疗儿童CVA的临床研究

慢性持续性的气道炎症是CVA的重要病理基础，嗜酸粒细胞浸润是其主要表现[6]，当气道发生炎症反应时，炎症细胞因子会刺激气道上皮细胞炎症细胞，L-精氨酸在诱导型一氧化氮合酶的作用下产生一氧化氮，从而促使一氧化氮水平升高，进而导致气道黏膜充血水肿，诱发气道高反应，从而导致痉挛，反复的气道炎症会引起甚至加重气道重构，进而直接影响气道通气功能[7-8]。目前呼出气一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide，FeNO)、肺泡一氧化氮浓度(alveolar nitric oxide concentration，CaNO)检测多用于评估患儿的气道炎症水平。肺通气功能检测是评估气道功能的重要辅助检查手段，对CVA的早期鉴别诊断及其严重程度判断具有重要作用。用力肺活量是测定呼吸道有无阻力的重要指标，第一秒用力呼气量、第一秒用力呼气率(第一秒用力呼气量/用力肺活量)、最大呼气流量及最大呼气流量日间变异率是反映大气道呼气阻力的重要参数[9]。目前CVA的小气道功能和结构的评价方法尚未统一，普遍认同肺功能检测中用力呼出25%肺活量时的最大瞬间呼气流量、用力呼出50%肺活量时的最大瞬间呼气流量及用力呼出75%肺活量时的最大瞬间呼气流量是反映小气道功能的重要参数[10]。

1.1分型论治 基于小儿“稚阴稚阳”的生理特点，目前临床多将CVA分为痰邪蕴肺、肺阴不足、肺脾不调、肝肺不调、寒饮伏肺等证进行辨治。脾为生痰之源，肺为储痰之器，小儿肺脾不足，易生痰湿，故肺部疾病中痰邪内蕴证多见。万军等[11]予痰邪蕴阻肺型患儿口服二陈汤合三子养亲汤加减配方颗粒，对照组口服孟鲁司特钠，结果显示观察组患儿FeNO水平及复发率均低于对照组。小儿体禀纯阳，邪易从阳化热，故而热病居多，而热邪伤阴耗气，患儿在肺部疾病的后期易出现气阴两虚之象。高鑫[12]予肺热阴虚证患儿口服加减泄白散，患儿气道FeNO水平降低，且咳嗽、手足心热、盗汗、口干渴、大便干结等症状均得到改善。小儿肝常不足，所欲为遂，则易肝郁化火而致木火刑金。李杰[13]予肝逆肺热证患儿口服平肝清肺颗粒，与口服特布他林和孟鲁司特钠患儿对比，结果显示，两组患儿FeNO水平降低程度相当。脾土为肺金之母，小儿肺脾常虚，赵海岳[14]予肺脾不调型CVA患儿口服肃肺调脾饮，对照组给予布地奈德吸入剂，结果显示中药改善最大呼气流量、第一秒用力呼气量的疗效与西药相当，但在改善咳嗽症状、降低复发率方面优于西药。CVA的发病与体质密切相关，其中与阳虚质、气虚质、特禀质关系最为密切[15]。小儿虽生机旺盛，但阳气并不充足，因此CVA患儿在感受风寒之邪后也易出现寒象。李盼盼[16]予寒饮伏肺型CVA患儿口服温肺化瘀饮颗粒，与西药组相比较，两组降低FeNO水平作用相当。辨证施治是中医药治疗的核心和优势，中医药治疗CVA不但可以减轻CVA患儿气道炎症水平、改善咳嗽等症状，对于改善患儿体质及远期预后也有较好的疗效。

1.2分期论治 小儿肺气不足，藩篱不固，易感外邪，风为百病之长，CVA患儿急性发作期以风邪袭表或风邪犯肺多见。小儿疾病传变迅速，外邪易入里而为病，有研究将CVA分为急性发作期(虚寒证)和慢性缓解期(肺脾气虚证)，分别对两组进行干预治疗，治疗组发作期予口服温肺化痰饮，缓解期予口服补肺健脾饮，对照组予口服孟鲁司特钠，结果显示两组第一秒用力呼气量及最大呼气流量等大气道功能指标比较差异无统计学意义，但治疗组用力呼出25%肺活量时的最大瞬间呼气流量、用力呼出50%肺活量时的最大瞬间呼气流量及用力呼出75%肺活量时的最大瞬间呼气流量等小气道功能指标改善情况优于对照组，因而推测CVA主要表现为小气道功能障碍[17]。小气道是指在吸气状态下气道内径≤2 mm的细支气管，包括细支气管和终末细支气管。与大气道相比，小气道缺乏软骨的支持，管径细，管壁薄，所以在疾病早期更易造成炎症的积累及功能障碍。潘阳琼等[18]将发作期患儿分为中医联合组和西医组，西医组采用基础治疗，中医联合组在西医治疗的基础上加服滋阴清嗓汤，结果发现中医联合组肺功能指标改善情况优于西医组。CVA患儿除咳嗽外，无特殊临床表现，其肺功能可以正常或接近正常[19]，大气道功能的参数不能完全反映CVA的肺功能特点[20]。小气道缺乏上皮纤毛细胞，黏液清除功能差，易受到炎症浸润和黏液栓的堵塞，从而发生平滑肌肥大和气道壁增厚，进而发生气道重构[21]。小气道的结构异常会增加患儿气道阻力，因而患儿常出现小气道功能障碍[22]。有研究对发作期患儿予以中药治疗后，小气道功能指标均优于西药组，且中药组的咳嗽缓解和消失时间短于西药组，复发率亦低于西药组[23]。全球哮喘防治倡议指南指出，FeNO≥50 ppb(50 μg/L)提示嗜酸性气道炎症，FeNO检测作为一种无创、可重复的检查手段，对临床诊断CVA具有高度的敏感性及特异性。但在小气道方面，目前关于中医药治疗对CVA患儿CaNO水平影响的报道较少见。CaNO指呼气流速在200 ml/s时测得的肺泡气一氧化氮浓度，反映外周肺泡组织炎症水平，近端大气道产生一氧化氮的速率与远端气道一氧化氮之间无显著相关性，说明FeNO和CaNO提供的信息不同[24]。CaNO可以反映小气道炎症水平，对于小气道炎症水平的评估具有重要意义[25]。CaNO联合FeNO可以更及时地评估小气道炎症水平及部位，避免漏诊和误诊，从而更精准地指导临床用药[26]。在气道功能方面，既往研究多集中于风邪侵袭型患儿小气道功能的评估，对于缓解期或恢复期患儿小气道功能的研究相对较少，这可能与CVA无明显喘息，仅表现为咳嗽有关，单一的临床表现导致医务工作者及家长更多地关注急性发作期，缓解期或恢复期的小气道功能亟须重视。

综上可见，中医药治疗可以有效减轻CVA患儿气道炎症水平，改善气道功能。此外，中医药治疗还可以减轻患儿咳嗽症状以及伴随症状，具有起效时间短、副作用小、复发率低、可改善患儿体质、远期疗效佳等优点。

2 中医药治疗CVA的实验研究

CVA发病机制复杂，由多种因素共同作用，病理机制与哮喘相同，即气道慢性炎症、气道重构及气道高反应性，前两者是气道高反应性的重要因素。气道慢性炎症是一种由多种炎症细胞、炎症介质及细胞因子共同参与的特殊反应。反复的气道炎症及黏液分泌会导致甚至加重气道重构。

2.1气道炎症 CVA是一种气道慢性炎症性疾病，炎症细胞主要包括T淋巴细胞、嗜酸粒细胞、肥大细胞等，其中以嗜酸粒细胞为主。气道高反应性是气道对刺激因素刺激时所呈现的高敏感状态，持续慢性气道炎症是导致气道高反应性的重要机制[27]。CVA的气道高反应性程度低于典型哮喘，无典型的哮喘体征和症状(如哮鸣音、喘促)，其气道刺激感受器对外界物理因素的刺激敏感程度较高，所以产生了顽固性的持续性咳嗽。晁恩祥教授根据CVA的临床特点，从风论治，创制的苏黄止咳胶囊，具有疏风宣肺、解痉止咳的作用，实验研究表明其具有较好的抗气道炎症和调节免疫的作用[28]。T淋巴细胞是主要的免疫反应辅助细胞，通过影响辅助性T细胞(helper T cell,Th细胞)1/Th2细胞分化，引起释放的Th1型细胞因子减少、Th2型细胞因子增加，导致气道慢性炎症反应。γ干扰素和白细胞介素-4分别由Th1和Th2细胞分泌，两者的平衡在CVA的气道炎症反应过程中起重要作用[29]。吴尚华等[30]实验研究发现，自拟宣肺定喘汤可升高CVA模型大鼠血清γ干扰素水平，降低血清白细胞介素-4水平及减少机体抗原和特异性抗体交联，抑制或阻断CVA的早期发病过程，具有抗气道炎症及免疫调节作用。白细胞介素-4是目前已知的生物效应最高的炎症因子，可以促进IgE介导的免疫应答反应，使IgE处于高水平，从而促进嗜酸粒细胞等的增殖和募集。γ干扰素是一种高活性多功能诱生蛋白质，具有较强的免疫调节作用，是Th1细胞特征性的细胞因子，也是对抗炎症起保护作用的因子，可以抑制Th2细胞的分化和增殖，阻断IgE的合成，抑制嗜酸粒细胞在肺组织聚集，有正性的免疫调节作用[31]。有研究表明，中医药通过降低血清和支气管肺泡灌洗液中白细胞介素-4水平、升高γ干扰素水平调节Th1/Th2细胞的免疫失衡，改善CVA症状[32-33]。白细胞介素-13由Th2细胞产生，可以诱导IgE的产生而参与气道一系列炎症反应。实验研究发现，健脾化痰复方中药可以通过上调Delta1蛋白的表达及下调Jagged1、Notch1、Notch细胞内片段蛋白表达，调节Th1/Th2细胞的平衡状态，减轻气道炎症细胞浸润[34]。CVA患儿往往咳嗽反复发作，二次发作更为剧烈。有研究通过动物实验对记忆性CD4+T细胞分泌的炎症因子进行研究发现，CVA病程中存在记忆性T细胞参与的炎症记忆，可影响Th1/Th2细胞平衡而诱发更强烈的气道炎症[35]。但目前对于CVA炎症记忆机制尚不清楚，有待进一步研究。既病防变是中医学治未病思想的核心之一，CVA是哮喘的隐匿期，也称之为“苗期”，中医药通过辨证治疗可以及时阻止“炎症记忆”的发生，防止病情加重而发展为典型哮喘。

2.2气道重构 气道重构的病理改变包括气道上皮结构受损、胶原沉积增加、平滑肌增生、新生血管形成等，受多种细胞因子调控。其中以胶原为主的细胞外基质沉积是气道重构的标志性病理学改变[36]。动物实验发现，CVA模型大鼠肺组织镜下可见明显充血水肿，支气管基膜增厚，胶原沉积增加，存在气道重构[37]。另有研究发现，健脾化痰复方中药可以通过减轻肺组织炎症细胞浸润、充血、水肿程度减少气道周围胶原沉积，改善CVA大鼠气道重构[38]。基质金属蛋白酶9是调节细胞外基质沉积代谢的主要限速酶，产生于气道炎症及重构过程，金属蛋白酶组织抑制物1是其活性抑制因子，两者的动态作用使细胞外基质沉积代谢处于动态平衡。实验研究发现，健脾化痰复方中药可以下调基质金属蛋白酶9水平，调节基质金属蛋白酶9/金属蛋白酶组织抑制剂1平衡，减少细胞外基质沉积，从而改善CVA气道重构[39]。转化生长因子-β是一种促纤维细胞生长因子，也是公认的致纤维化因子，可引起气道上皮纤维化、平滑肌增生及微血管改变。施国善[40]通过实验研究发现，复方中药可以下调转化生长因子-β水平，从而减少细胞外基质沉积，抑制气道重构。以上研究均证实，基质金属蛋白酶9/金属蛋白酶组织抑制物1、转化生长因子-β是CVA气道重构过程中的重要因子，同时也证实了中医药对CVA气道重构的改善作用。气道平滑肌细胞是气道重构病理变化的重要效应细胞,其大量增殖会导致气道收缩力增加、管壁增厚，导致明显的气道狭窄及气道高反应性。气道平滑肌细胞的增殖与血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)密切相关[41-42]。VEGF是一个家族，包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和胎盘生长因子，通常VEGF即VEGF-A，它是一种高度特异性的促血管内皮生长因子，是血管新生重要的正性调控因子之一，可以促进新生血管形成和增加血管通透性，活血化瘀法可以通过调节VEGF的表达影响血管通透性及新生血管的生成[43]，因此活血通络之品的应用应得到重视。VEGF受体2(KDR/Flk-1)是VEGF发挥作用的主要受体，而Notch配体DLL4(Delta-like 4)过表达可下调VEGF受体2，负性调节VEGF的表达，进而抑制血管内皮细胞的增殖、迁移[44]。由此可见，阻断DLL4-Notch信号通路进而下调VEGF受体2，可以影响内皮细胞及气道平滑肌细胞的增殖，同时影响新生血管的生成，最终改善CVA气道重构，有望成为CVA治疗的新靶点。

3 小 结

目前关于CVA尚无统一证候分型，对于其诊断标准和疗效评价标准尚存在争议，小儿“稚阴稚阳”，体禀纯阳，发病容易，传变迅速。《素问·生气通天论》曰：“阴阳之要，阳密乃固”，阳气固密，则阴气平和，CVA虽热证居多，但久病伤阳，仍要注意顾护阳气，尤其是缓解期或恢复期。CVA的早期诊断对于疾病的控制尤为重要，近年来对于CVA患儿小气道炎症水平及功能影响的研究报道较少。小气道数量多，横截面积较大，对气流的阻力占总阻力的比例≤20%，所以前期发病临床上常无症状和体征，通气功能变化不明显，因此CaNO检测肺泡炎症较肺功能检测更灵敏。因此，FeNO、CaNO联合肺功能可以更好地评估病情。在临床中，应重视对CVA患儿小气道炎症水平及功能的研究，有助于CVA患儿诊断的明确化和个体化。中医药治疗具有多靶点的优势，不仅可以有效减轻气道炎症及高反应性，还可以降低气道阻力，改善气道功能，降低咳嗽的敏感性，减轻咳嗽等症状，疗效持久，复发率低，可以有效防止其发展为典型哮喘。在实验研究方面，目前CVA模型的制备已相对成熟，中医药可以通过多靶点减轻气道炎症、改善气道重构状态，但CVA发病过程有多种细胞因子的参与，发病机制需进一步研究。