冠心病患者经皮冠状动脉介入术后支架内再狭窄危险因素的研究进展

张珂瑞，李勇

(1.江苏大学医学院，江苏 镇江 212000； 2.江苏大学附属武进医院心内科，江苏 常州 213000)

冠心病是影响人类生命健康的重要慢性疾病，其发病率和病死率呈逐年升高趋势。经皮冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention，PCI)是治疗冠心病重要手段之一[1]。支架内再狭窄(in-stent restenosis，ISR)是指置入支架后原冠状动脉病变由于动脉损伤和随后的新生内膜组织增生而逐渐发生再狭窄。ISR通常在PCI术后6～12个月出现，以复发性心绞痛表现为主，但也可出现心肌梗死。ISR是影响PCI远期疗效的主要原因之一，且无标准化的治疗策略[2]。近年来，冠状动脉支架和抗血小板治疗取得巨大进展，ISR的发生率已从过去的40%～50%下降至10%[3]，但ISR的防治仍是目前心血管领域的难点。ISR的发生发展伴有复杂的病理过程，涉及诸多危险因素，目前主流观点认为，各危险因素作用于内皮细胞，导致内皮损伤或功能失调，局部血栓形成及炎症反应，在多种细胞因子参与下平滑肌细胞增殖、细胞外基质过度产生并沉积于血管壁，引起内膜增生，最终形成ISR[4]。支架内新生内膜动脉粥样硬化可促进冠状动脉内的斑块形成，导致ISR进展[5]。因此，早期积极识别并控制相关危险因素有助于降低ISR的发生率，从而改善患者预后及生活质量。现就ISR相关的危险因素予以综述。

1 ISR定义及分型

ISR可从影像学及临床两方面进行定义，前者是指冠状动脉造影证实支架内全程和(或)支架近远端5 mm节段内冠状动脉管腔狭窄直径≥50%[6]。后者定义更为严格，要求在前者基础上存在以下条件之一：复发性心绞痛的临床症状；心电图缺血性改变；血流动力学阳性评价，如血流储备分数<0.80，血管内超声测得最小管腔面积<4 mm2(左主动脉6 mm2)；管腔丢失≥70%，伴或不伴临床症状或体征[7]。

目前依据常用的Mehran分类系统将ISR分为四型，但Shlofmitz等[8]给出了更详细的分型，分别是Ⅰ型(机械型)：包括ⅠA型(支架膨胀不良型)和ⅠB型(支架断裂型)；Ⅱ 型(生物学型)：包括 Ⅱ A型(内膜增生型)、ⅡB型(新生动脉粥样硬化，未钙化型)ⅡC型(新生动脉粥样硬化，钙化型)；Ⅲ型(混合型)：包含Ⅰ型和Ⅱ型各自特点；Ⅳ型(慢性完全闭塞型)；Ⅴ型：有≥2层支架处理过的再狭窄。此类分型可更好地判断预后并指导临床治疗。

2 ISR危险因素

2.1患者相关危险因素

2.1.1年龄和性别 年龄和性别与ISR的相关性研究较多。有临床研究报道，非ISR组与ISR组患者的年龄比较差异无统计学意义[9]，但Miki等[10]研究显示，年龄每增加10岁，ISR的发生风险增加14%～19%。性别方面，Wiebe等[11]研究表明，男性患者PCI术后与ISR相关的死亡率低于女性。而Schühlen等[12]研究发现，PCI术后复查冠状动脉造影时，男性患者ISR的发生率高于女性。另有研究显示，性别与ISR无相关性[13]。

2.1.2吸烟和饮酒 吸烟已被证实是ISR发生的主要危险因素之一[14]。Hu等[15]研究显示，有长期吸烟史的患者PCI术后ISR的发生率显著高于无吸烟史患者，PCI术后戒烟可显著降低ISR的发生率。烟草中存在烟碱、焦油、苯并芘、亚硝胺以及一氧化碳等大量有害物质，可引起炎症因子释放、诱发糖脂代谢紊乱并加重内皮细胞损伤，这是导致ISR发生的关键机制[16]。饮酒对于ISR的影响仍缺乏大样本临床研究证实。长期饮酒者痛风的发生率更高，而高血尿酸通过黄嘌呤氧化酶介导氧化应激，促进炎症介质的产生，尿酸还可以促进血小板活化、致血小板聚集并形成血栓进而加快ISR进展[17-18]。但有研究认为，PCI术后适量饮酒可以降低ISR发生率，其机制可能为乙醇抑制成纤维细胞生长因子诱导的主动脉平滑肌细胞增殖[19]。

2.1.3高血压和糖尿病 目前认为，高血压对血管壁的机械压力会损伤内皮细胞而导致血管重构，这是ISR发生的重要因素[20]。高血压患者合并心血管事件的发生与内皮细胞功能障碍密切相关。糖尿病是ISR的独立危险因素。糖尿病患者体内的各种糖基化终末产物介导的内皮功能障碍在ISR的形成中发挥重要作用[21]。糖基化终末产物参与PCI术后血管重构过程，因此单纯降糖治疗并不能逆转血管并发症的进展[22]。PCI术后严格控制血糖及针对糖基化终末产物治疗可能降低ISR的发生率[23-24]。

2.1.4脂代谢异常 血脂代谢水平与ISR密切相关[25]，其中低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)的实验证据最充分，也是目前治疗脂代谢异常的首要靶点。研究表明，血清LDL-C水平与ISR的发生率呈正相关，LDL-C水平较低可以抑制新生内膜增生，从而延缓ISR进展[26]。但LDL-C预防ISR的确切水平目前临床尚无统一共识。

2.1.5炎症反应 炎症反应贯穿ISR始终，炎症细胞的趋化、聚集，炎症介质(如白细胞介素-6、高敏C反应蛋白、肿瘤坏死因子、一氧化氮合酶)高表达可促进血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell,VSMC)增殖迁移至内膜受损处[27]，导致ISR，单核细胞趋化蛋白在这一过程中发挥关键作用，单核细胞趋化蛋白受体阻滞剂可有效减少内膜增生[28]。而目前再狭窄过程中炎症反应的分子机制和信号转导过程尚不明确。

2.1.6药物支架抵抗或过敏 药物支架所载的莫司类、紫杉醇抗血管内膜增生药物在一定程度上能预防ISR，但部分患者对所载药物抵抗甚至出现过敏反应，从而加速支架内血栓形成，其中以莫司类药物发生率最高，紫杉醇次之[29]。对于出现聚合物载体抵抗或过敏的患者可以采用无聚合物药物洗脱支架，其安全性和有效性已被证实[30]。

2.1.7其他 慢性缺氧性疾病可能是ISR发生的危险因素，如睡眠呼吸暂停低通气综合征，因为长期缺氧会加重内皮细胞损伤[31]。同型半胱氨酸水平升高可能通过对抗高密度脂蛋白胆固醇的抗氧化性能发挥促动脉粥样硬化作用，引起ISR[32]。而血清胆红素可以清除氧自由基，抑制LDL-C的氧化修饰，从而减少内皮细胞损伤，抑制ISR的发生[33]。疾病引起的内皮损伤是导致ISR发生发展的始动环节，进一步阐明该机制对于预防ISR有重要意义。

2.2冠状动脉病变特点相关危险因素 冠状动脉病变特点与ISR的关系主要体现在以下3个方面。①病变斑块性质：易损斑块是ISR加速发展的重要因素，其纤维帽较薄，容易破裂，破裂后脂质核心内的巨噬细胞、活化的T淋巴细胞等炎症细胞渗出，进一步降低斑块稳定性，导致血栓形成。支架置入过程中，若病变部位含有易损斑块，支架容易突破薄的纤维帽并穿过脂质核心，支架涂层上的亲脂性药物处于亲脂环境，可延长其局部作用时间，从而延缓血管内皮的愈合，同时，脂质进一步渗出，形成新的脂质核心和新生内膜促进ISR进展[5]。此外，钙化斑块、慢性闭塞性病变容易使支架膨胀及贴壁不良，也会增加ISR的发生率[34]。②冠状动脉病变形态学特点：病变长度越长，病变血管直径越小，分叉病变、复杂病变的美国心脏病学会/美国心脏协会分型中B2/C型病变、心肌桥均是ISR发生的危险因素[7,29]。其机制可能为这些因素影响血流动力学的平稳，导致内膜受到不同程度损伤。③冠状动脉病变位置：多项研究表明，左前降支发生ISR的风险高于左回旋支及右冠状动脉，主要是由于左前降支血流量较大，受剪切力的影响也更大；此外，开口病变也是ISR发生的重要预测因素[34-35]。

2.3介入相关危险因素

2.3.1支架种类 药物洗脱支架将抗血栓、抗增殖药物直接或通过适当的载体均匀覆盖于金属支架表面，使其成为药物局部释放系统，从而减少ISR发生。在一项纳入10 004例患者的大样本临床研究中，支架置入后6～8个月进行常规血管造影监测，发现随访期间金属裸支架、第一代药物洗脱支架和第二代药物洗脱支架的ISR发生率分别为30.1%、14.6%和12.2%[36]。但药物洗脱支架的晚期血栓发生率较高，其机制复杂，成为限制其远期疗效的主要因素。近年来，生物可降解支架成为研究热点，此类支架的短期和中期纵向支撑力并不亚于金属裸支架和药物洗脱支架，且最终在体内可以被完全吸收，理论上可以完全恢复血管的自身弹性及内皮功能，减少晚期贴壁不良，预防因金属支架内皮化不充分所致的晚期/极晚期血栓发生[37]。然而，ABSORBⅢ期临床试验经过3年的随访显示，生物可降解支架组心血管不良事件发生率高于金属裸支架组，尤其是靶血管心肌梗死和支架内血栓形成[38]。目前药物洗脱支架和生物可降解支架对ISR、血栓形成发生率的头对头随机对照研究较少，且该系统支架规格尚不齐全，不适用于重度钙化及扭曲病变患者，且存在技术操作难度大、费用昂贵等问题，限制了其临床应用。携带P32及可释放α、β射线的放射支架在动物实验中显示了防治ISR的疗效，但其延迟内皮愈合，导致动脉瘤形成，且存在支架边缘狭窄的“糖果纸效应”及使用不便的问题难以在临床实践[39]。目前，血管内皮祖细胞捕获支架进入了全新的发展时期，该支架表面包被的CD34、CD133、血管内皮生长因子受体-2抗体可以特异性识别循环血液中表面结合位点从而捕获血管内皮祖细胞，并调控其动员、归巢、分化介导内皮修复，可以减少远期不良事件的发生，具有良好的应用前景[40]。在COMBO支架研究中，血管内皮祖细胞有效动员能力较弱，支架表面抗体有效时间窗内生物活性尚不足，仍是需要解决的关键问题[41]。

2.3.2支架匹配程度 支架过长，大小不适宜，多支架重叠，支架对称性不佳，同一病变部位串联置入大小不一致的支架或反复置入支架均是ISR发生的重要危险因素[42-43]。支架的长度一般应跨越狭窄病变两端各1 cm，以能将夹层或病灶完全覆盖为宜，大小应比血管的直径大1.0 mm或10%。如果病变部位过长，置入多个支架也会增加再狭窄率[42]。研究证明，血管内超声和光学相干断层成像指导下的PCI可以减少ISR的发生[44]，其不仅可以识别罪犯病变，明确斑块性质，还可以评估并优化支架置入的效果。然而这两种技术也存在一定的局限性，血管内超声提供的轴向分辨率有限(150 μm)，光学相干断层成像的组织穿透性较差，导致置入支架后残余斑块的可视性不良[45]。因此，未来综合运用腔内影像技术和功能学指标(如血流储备分数)，将有助于制订更加精准及完善的治疗策略。

2.3.3操作相关因素 介入医师的手术经验、术式选择、对于各种介入器材的操作手法以及技术水平均会影响术后并发症的发生。例如扩张不充分、管腔真实直径错判造成轴向和径向缺失；置入过程中造成血管壁损伤、夹层；支架畸形或断裂造成药物局部释放浓度减少；在多支病变血运重建过程中由于处理非罪犯血管而对罪犯血管产生影响，这些情况均会导致ISR的发生风险增高[46]。

2.4遗传相关危险因素 血管内皮损伤及炎症反应是ISR的始动因素，VSMC增殖、迁移和收缩型向合成型的转化，血管新生内膜过度增厚是ISR的中心环节[47-48]。遗传因素在这一进程中发挥重要作用，明确ISR发生的遗传标志物及危险因素对于充分理解ISR的作用机制并最终应用于ISR的防治具有重要意义。

2.4.1血管内皮损伤 研究表明，各种因素造成的血管内皮损伤会激活炎症反应，介导血栓形成，造成ISR，同时促进VSMC增殖，加重ISR[49]。目前已知的相关炎症因子包括白细胞介素家族(如白细胞介素-1、白细胞介素-6、白细胞介素-10)、环加氧酶家族、肿瘤坏死因子-α、胰岛素样生长因子、嗜酸粒细胞激活趋化因子等[50]，最终导致炎症级联反应不断被放大，促进新生动脉粥样硬化的发生。血管紧张素-(1-7)作为新的炎症调控因子已被证实在ISR发生发展中发挥重要作用[51]，其可直接作用于血管内皮细胞，减少内皮素-1的分泌，而内皮素-1由血管内皮细胞分泌，具有强烈的缩血管作用，可以增强血管炎症反应，加速局部粥样硬化形成，最终导致ISR[52]。血管紧张素-(1-7)在结合特异性拮抗剂的情况下，可以部分抵消机体内的炎症反应[51]。此外，核转录因子激活蛋白-1可以影响促分裂原活化的蛋白激酶信号通路，促进炎症因子、内皮素-1的释放及VSMC增殖，在ISR中发挥重要作用[53]。激活蛋白-1还可促进其下游通路基质金属蛋白酶2的表达，后者也被证实具有调节基质降解和诱导VSMC迁移的作用，从而促进ISR的发生[54]。CD40配体是肿瘤坏死因子超家族的成员之一，具有趋化因子的活性，其广泛分布于血管内皮细胞和VSMC表面。CD40配体通过与CD40结合诱导内皮细胞中细胞黏附分子和组织因子，参与多种炎症反应病理生理过程，从而形成血栓，并促使动脉粥样硬化斑块从稳定型到不稳定型的转变，最终引起ISR[55-56]。

2.4.2VSMC的增殖、迁移及转化 当血管受到各种理化因素损伤时，VSMC增殖能力增强，迁移加速，由收缩型转为合成型，并生成血小板衍生生长因子、α成纤维细胞生长因子、转化生长因子等细胞因子以及细胞外基质，加快内膜新生过程[57]，同时，合成型VSMC迁入内膜并吞噬脂质，形成泡沫细胞并分泌纤维蛋白，加重血管狭窄[58]。研究发现，G蛋白偶联受体通路、核因子κB、Notch、促分裂原活化的蛋白激酶、磷脂酶C/蛋白激酶C、Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶、磷脂酰肌醇-3-激酶-丝氨酸/苏氨酸激酶、磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B以及转化生长因子-β1/Smad信号通路参与这一过程[59]。在PCI术后血管应答中，这些信号通路精密协同调控VSMC的功能及结构[60]。

2.4.3血管外基质重构 细胞外基质由各种亚型的蛋白聚糖和胶原蛋白构成，在细胞间黏附、迁移、增殖并参与切口重塑，随着时间推移，最终发展为再狭窄斑块的重要组成部分[61]。基质金属蛋白酶有强大的胶原蛋白水解活性，其非特异性上调参与细胞外基质的降解[54]。研究发现，PCI术后特别是在支架支柱与动脉的接触处，聚蛋白多糖和聚蛋白多糖酶显著增多，聚蛋白多糖作为细胞外基质的主要成分，受含凝血酶敏感素基序的去整合素金属蛋白酶基因调控，参与血管重塑过程[62]。

3 小 结

ISR是多种危险因素共同作用的结果，ISR的发生发展严重影响血运重建的疗效和预后，目前对于ISR尚无最佳治疗策略，需要积极预防并控制相关危险因素，包括患者相关因素、冠状动脉病变特点相关因素、介入相关因素和遗传相关因素。对于患者来说，良好的生活习惯、合理的膳食结构、规律用药以及基础疾病的控制至关重要；对于术者，要充分利用冠状动脉内成像技术和侵入性生理检查评估ISR的类型及特点，制订合理的个体化治疗方案，同时减少手术并发症的发生，而基因治疗技术可以筛选ISR的遗传标志物、靶向调控ISR发生发展的各个环节。目前，ISR的发病机制尚不明确，也缺乏一种全面、精准的影像学评价手段，但随着分子生物学、科技、药物和介入治疗等领域的发展，未来对ISR将会有全新的认识和解决方案。