宫腔粘连患者术后子宫内膜修复的研究进展

尤孟媛，肖雁冰

(遵义医科大学附属妇女儿童医院 a.产科，b.妇科，贵州 遵义 563000)

宫腔粘连(intrauterine adhesions，IUA)是指由多种损伤因素诱发的子宫腔、宫颈管腔壁不同程度的粘连[1]。其临床表现为周期性下腹痛、经量少甚至闭经、反复自然流产以及不孕等[2-3]。目前认为，IUA与子宫感染、先天性畸形、前置胎盘、胎盘植入、有创诊疗操作(如诊断性刮宫、剖宫产)以及遗传因素等有关[4-5]。其中，有创诊疗操作是诱发 IUA的最主要因素[6]。有创诊疗操作包括妊娠因素(如早孕负压吸宫术、葡萄胎清宫术、自然流产刮宫术)和非妊娠因素(如黏膜下子宫肌瘤电切术、宫腔镜下子宫内膜息肉切除术)，手术操作破坏了子宫内膜的基底层，导致子宫粘连。近年来，随着临床无痛人工流产、无痛清宫术的增加，IUA 的发病率也逐年升高，且粘连程度也更严重[7]。因此，IUA的预防和治疗是目前妇产科、生殖医学科等相关学科亟须解决的问题。目前IUA主要采用以宫腔镜粘连分离术为主的综合治疗方法[8]，但患者术后再发粘连的情况较常见，特别对于中、重度及复发性IUA患者。现就IUA患者术后子宫内膜修复的研究进展予以综述。

1 药物治疗

1.1激素 激素治疗是IUA患者术后最常用的药物治疗方式，但其具体机制目前尚未完全阐明，可能包括：①增强雌激素受体表达、延长作用时间，正常育龄期女性的子宫内膜呈周期性变化，增殖期子宫内膜腺体和间质细胞中的雌激素受体水平均升高，而分泌期雌激素受体水平则降低，连续应用外源性雌激素可增加IUA患者体内雌激素水平，促进雌激素与子宫内膜中的雌激素受体结合，延长子宫内膜增生期的时间、促进残余内膜增生，从而预防再次粘连的发生[9]。②上调纤维化降解因子的表达，下调促纤维化因子的表达，分子研究发现，基质金属蛋白酶9是一种纤维化降解因子，而转化生长因子-β1则是强效的促纤维化因子，雌激素可通过上调基质金属蛋白酶9的表达、下调转化生长因子-β1的表达，发挥抑制粘连带形成的作用，从而预防IUA再次发生[10-11]。另有研究显示，手术前给予雌激素可导致内膜细胞增生[12]。

目前，雌激素的种类和剂量尚无统一标准，给药方式也存在争议。《宫腔粘连临床诊疗中国专家共识》建议，宫腔镜粘连分离术后应用戊酸雌二醇(2～4 mg/d)或等效雌激素均可降低患者再次发生IUA的可能性[13]。还有研究显示，与应用常规剂量或低剂量雌激素相比，术后应用大剂量雌激素后IUA 患者的月经量显著改善[14]。李春阳[15]研究发现，与术后单独应用雌激素的IUA患者相比，术后雌孕激素联合应用的患者子宫内膜厚度和妊娠成功率均显著增加。肖莹和刘星慧[16]发现，对于有多次人工流产史的患者，雌孕激素联合应用可有效修复其子宫内膜，并可预防IUA的发生。单咏梅[17]研究不同给药途径(口服给药、阴道给药、皮下注射等)对IUA患者疗效的影响，结果发现，与戊酸雌二醇口服患者相比，雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片阴道给药患者的雌二醇水平显著升高，子宫内膜的厚度显著增加。另有研究表明，与口服雌激素治疗相比，经皮雌激素凝胶治疗的IUA患者疗效更显著[18]，且血栓风险更低[19]。

临床常应用激素联合其他治疗方式预防 IUA患者术后宫腔再度粘连，但由于雌激素品种多样，且存在剂量规格、给药途径以及患者的个体差异，其疗效评估困难。因此，未来仍需多中心、大样本量的深入研究，为IUA患者的治疗提供临床指导。

1.2血管扩张剂 临床常用的血管扩张剂主要包括硝酸甘油、阿司匹林和枸橼酸西地那非等，其可通过使脂肪酸环氧化酶失活抑制前列环素和血栓烷A2的合成，从而抑制血栓的形成、改善子宫血流灌注量，起到修复子宫内膜、促进内膜增长的作用，进而提高妊娠率。临床上，IUA患者较少单独应用血管扩张剂治疗，多采用血管扩张剂(主要为阿司匹林)联合雌激素治疗。李春洋等[20]认为，阿司匹林用量为50～100 mg/d，但从安全性、有效性方面考虑，推荐使用75 mg/d。陈中萍等[21]研究显示，术后应用小剂量阿司匹林可改善IUA患者子宫内膜厚度，增加子宫内膜血供。Chi等[22]研究发现，皮下注射雌激素联合口服阿司匹林治疗可改善IUA患者术后子宫内膜容受性，增加患者子宫内膜血供。

血管扩张剂枸橼酸西地那非常用于男性勃起功能障碍的治疗，治疗IUA较少见。但丘彦等[23]发现，口服枸橼酸西地那非可有效改善IUA患者子宫和卵巢的血供。沈军等[24]研究发现，与未应用枸橼酸西地那非治疗的患者相比，应用枸橼酸西地那非联合其他治疗方式的IUA患者子宫内膜修复更佳，且宫腔再粘连发生率更低。另外，李欣等[25]发现，应用枸橼酸西地那非治疗可显著提高中、重度IUA患者的胚胎移植妊娠率，给有生育要求的IUA患者带来希望。

1.3粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF) GM-CSF是造血生长因子集落刺激因子家族的一员，最初被作为骨髓祖细胞向不同集落分化和增殖的体外诱导因子。研究表明，GM-CSF在先天性和适应性免疫反应中具有更广泛的生物活性[26]。GM-CSF广泛存在于多种组织，且在生殖方面发挥重要作用，包括卵母细胞或精子成熟、胚胎着床以及胚胎和胎儿发育等关键过程[27]。此外，GM-CSF还可能成为某些炎症性疾病的新治疗靶点。研究发现，宫腔注入GM-CSF后，薄型子宫内膜患者的子宫内膜厚度显著增加，持续性薄型子宫内膜患者的临床妊娠率显著提高[28]。但GM-CSF在体外受精和胚胎移植治疗中的具体机制目前尚未明确，还有待进一步研究证实。

1.4中药 中医古籍中并无“宫腔粘连”这一概念，而是将其归于“月经量少”“闭经”“不孕”等范畴。近年来，随着医疗技术的发展，中西医结合治疗IUA逐渐引起临床医师的广泛关注。传统中医认为，肾藏精，主生长、发育与生殖；现代中医认为，IUA的主要病机为宫腔操作损伤胞宫及胞脉或反复流产损伤肾气，肾虚为本，血瘀为标，治疗以补肾为主，辅以调气养血[29]。胡晓文[30]研究发现，滋肾育胎丸可通过上调子宫内膜血管内皮生长因子的表达，促进IUA患者子宫内膜修复。王剑[31]给予IUA患者连续服用定坤丹3个月，结果发现，定坤丹预防IUA患者术后再粘连具有一定优势，但该研究样本量较小、观察时间较短，仍需未来进一步研究。此外，王剑和曹敏[29]研究发现，定坤丹的作用机制可能与其可抑制子宫内膜组织转化生长因子-β1及纤溶酶原激活剂抑制因子1的表达相关。

2 羊膜移植

羊膜是附着于胎盘胎儿面的半透明薄膜，其表面光滑，不含血管、神经及淋巴。目前羊膜移植已广泛应用于临床，以预防IUA术后再粘连。羊膜包括新鲜羊膜和冻干羊膜两类，Amer等[32]发现，无论是冻干羊膜移植还是新鲜羊膜移植，均可显著改善中、重度IUA患者术后月经流量，且新鲜羊膜移植效果更佳。羊膜作为一种生物膜，可长时间隔离新鲜创面，与其他来源的生物膜相比，羊膜预防宫腔镜粘连分离术后患者再粘连的优势主要在于其含有丰富的羊膜间充质干细胞，而羊膜间充质干细胞具有分泌功能，可分泌多种营养因子，促进受创子宫内膜表面的血管生成、细胞生长，降低纤维化[27,33]，从而避免内膜纤维化和再粘连的发生，因此在预防IUA患者术后再粘连方面有较好的临床应用前景。

研究发现，与单独放置 Foley球囊者相比，放置Foley球囊+新鲜羊膜移植IUA患者的疗效显著升高，且子宫内膜修复效果更好[34-35]。吴本媛[36]通过研究IUA患者宫腔镜粘连分离术后羊膜移植方式发现，无论贴于宫腔的是羊膜上皮层还是基底层，IUA 患者术后的子宫内膜均较术前增厚，月经量增多、经期天数延长。另有荟萃分析发现，羊膜移植可改善行宫腔镜下宫腔粘连电切术患者的月经量，但对IUA的复发率无影响[37]。由于目前临床羊膜移植的应用研究均为小样本、单中心研究且缺乏大数据支持，其疗效仍存在争议。

3 干细胞治疗

作为再生医学治疗方法，干细胞治疗已成为医学领域研究的热点。研究认为，移植细胞在营养支持、细胞替代、内源性细胞再生、免疫抑制/抗炎以及调节内源性细胞等方面均具有重要作用[38]。干细胞治疗IUA的机制主要包括：①干细胞的迁徙作用，干细胞的迁徙由趋化因子调节，而趋化因子是一种低分子量的细胞因子，通过趋化机制启动不同类型细胞的迁移过程，从而促使细胞迁徙至受损子宫内膜处而发挥作用[39]。②干细胞的分化干性和释放营养因子，移植后的干细胞聚集于受损的子宫内膜区域并释放多种营养因子(包括抗炎细胞因子、具有免疫调节特性的生长因子、促进损伤区域血管生成的因子等)，同时调节组织局部间充质干细胞的干性表达，达到促进子宫内膜再生、增加腺体数量、减少纤维化组织、抑制细胞坏死和自我复制的目的[38]。组织学研究发现，干细胞移植后，受损区域的降纤维化因子(如基质金属蛋白酶9)水平升高、促纤维化因子(如金属蛋白酶组织抑制物)水平降低，导致内膜纤维化进程受到抑制，促使受损的子宫内膜基底层再生重建[40]。目前用于IUA研究的干细胞种类较多，主要包括胚胎干细胞和成体干细胞，尤以成体干细胞(如骨髓间充质干细胞、子宫内膜干细胞、经血干细胞)应用最多[41-42]。

3.1骨髓来源干细胞 骨髓间充质干细胞是来源于骨髓的干细胞，具有向子宫内膜细胞分化的潜能。Alawadhi等[43]研究发现，移植骨髓间充质干细胞的IUA成年模型小鼠生育能力得到恢复。屈莉红和于佳群[44]发现，添加诱导分化培养基后，小鼠骨髓间充质干细胞向子宫内膜上皮细胞分化。Taylor[45]报道，接受人类白细胞抗原不匹配的骨髓移植受者，其子宫内膜部分上皮细胞和基质细胞来源于捐赠骨髓者，表明移植后的骨髓干细胞可通过迁徙作用到达子宫内膜，并分化为子宫内膜细胞。还有报道显示，1例难治性IUA患者术后行自体骨髓干细胞移植以修复受损子宫内膜，并通过体外受精和胚胎移植成功妊娠[46]。以上动物实验和人体试验均证实，骨髓间充质干细胞可向子宫内膜细胞转化，并可改善患者生育能力。但骨髓间充质干细胞治疗IUA的具体机制目前尚不明确，可能是通过促进雌激素受体和孕激素受体的表达达到治疗IUA的目的[47]，但仍需未来进一步研究证实。

3.2人脐带间充质干细胞 脐带间充质干细胞来源于新生儿出生后废用的组织，与其他干细胞相比，脐带间充质干细胞来源更广，在脐带血、羊膜及脐带静脉内皮下层、华通胶等部位均可提取分离到脐带间充质干细胞[48]。与其他干细胞不同，脐带间充质干细胞获取便利、具有更快的自我更新特性。此外，脐带间充质干细胞中的人类白细胞抗原弱表达或检测不到，表明同种异体移植后个体间不存在免疫抑制[48]。Cao等[49]将脐带间充质干细胞置于胶原蛋白支架上植入IUA患者的宫腔内，术后3个月患者的平均子宫内膜厚度增加，且雌激素受体α、波形蛋白等因子水平升高，表明其可改善IUA患者术后子宫内膜细胞增殖、分化和新血管形成；术后 30个月随访发现，26例患者中10例患者成功妊娠，8例成功诞下健康婴儿。艾瑛等[50]研究表明，脐带间充质干细胞可促进血管增生、修复子宫内膜，同时还可有效改善由机械刮宫导致的纤维化。

3.3人羊膜间充质干细胞 人羊膜间充质干细胞来源于羊膜，取材容易、研究应用较成熟[51]；同时，人羊膜间充质干细胞具有低免疫原性和免疫抑制作用，且无排斥反应和致瘤性[52]。在不同诱导条件下，人羊膜间充质干细胞可向不同组织细胞分化，如心肌细胞、骨骼肌细胞、脂肪细胞等[51]。毛艳华[53]研究发现，在细胞因子诱导或雌激素联合子宫内膜间质细胞共培养条件下，人羊膜间充质干细胞可分化为子宫内膜细胞，倒置显微镜下可见其形态向子宫内膜间质细胞变化，且表达特有上皮蛋白标记，如细胞角蛋白7、角蛋白18等。另有研究表明，与单独注射羊膜间充质干细胞和单独口服雌激素的IUA模型小鼠相比，口服雌激素并尾静脉注射羊膜间充质干细胞的IUA模型小鼠子宫内膜再生修复的效果更好，且小鼠的子宫内膜纤维化程度降低、角蛋白表达上调，其机制可能在于人羊膜间充质干细胞可分泌血管内皮生长因子，促进血管生成，而雌激素为其诱导分化提供了微环境，使其活性保持在较高水平，从而促进IUA小鼠子宫内膜修复[54]。

3.4经血干细胞 经血干细胞又称子宫内膜再生细胞，但其表型不同于子宫内膜干细胞，具有广泛多能性，可转化为内皮细胞、心肌细胞、神经细胞、生殖细胞、子宫内膜细胞等[55-58]。2007年，Meng等[57]首次从月经血中成功提取出经血干细胞，其具有取材方便、可周期获取、无创伤性等优点。有研究表明，经血于冰箱(4 ℃)保存72 h后，仍可从中提取出经血干细胞，且不影响经血干细胞的活性[59]。但目前经血干细胞促进子宫内膜修复的具体机制尚不明确。竺海燕[60]发现，经血干细胞可通过旁分泌途径抑制子宫内膜间质细胞向肌成纤维细胞转化，从而阻止或逆转子宫内膜间质细胞损伤，促进受损子宫内膜修复。还有研究者提取3例健康绝经前女性的增殖期经血干细胞，并将其与子宫内膜基质细胞共培养，通过下调细胞内的α平滑肌肌动蛋白和Ⅰ型胶原蛋白的表达抑制肌成纤维细胞活性，可使子宫内膜间质细胞快速增殖，表明经血干细胞可通过旁分泌途径治疗IUA[61]。

4 小 结

随着月经周期的更替，育龄期女性的子宫内膜发生周期性改变，子宫内膜受损、不能及时恢复会导致IUA的发生。对于有生育要求的IUA患者，健康的子宫内膜是生育的保障，因此子宫内膜修复方式的选择尤为关键。但无论是药物治疗、物理治疗还是干细胞治疗，其最终目的均是促进子宫内膜修复、避免再粘连的发生。随着医疗技术的发展，子宫内膜修复方式不断改进、完善。但IUA发生机制、治疗方式以及子宫内膜修复机制目前尚未完全阐明，未来还应深入的研究，为实现IUA根治提供理论依据。