1例他克莫司用于肝移植患者的药学监护

武玉洁, 赵程程, 刘 妍, 陶 蕾, 陈宝芝, 李瑞瑞, 席 庆

(北京市航空总医院 药学部, 北京, 100012)

目前，肝移植是治疗终末期肝病的有效方法。尽管与其他实体器官相比，同种异体肝移植更具有耐受性，但肝移植受体仍需接受长期免疫抑制治疗。他克莫司是从筑波链霉菌发酵液中分离出的大环内酯类药物，被广泛用于预防肝移植维持期的排斥反应。他克莫司复合物与钙调磷酸酶结合，抑制白细胞介素(IL)-2、IL-3、IL-4以及肿瘤坏死因子(TNF)-α等细胞因子表达，进而发挥强大的免疫抑制作用[1]。由于该药治疗窗窄，体内药代动力学存在差异性，在使用过程中需要定期行药物监测，根据血药浓度对药物剂量进行调整[2-3]。本研究通过药师对1例应用他克莫司的肝移植患者开展药学监护，结合文献检索结果，总结他克莫司使用过程中的监护要点。

1 病例资料

患者男, 50岁，主因“肝癌术后5年，体检发现肝脏占位1周”于2018年10月24日入院。患者5年前因肝脏肿物，行剖腹探查、右肝Ⅷ段肿物切除、胆囊切除、腹壁切口疝修补术。术后标本可见肿物大小7.0 cm×6.5 cm×5.5 cm, 术后病理结果示(肝右叶)肝细胞肝癌，中分化，切缘干净。2017年10月患者复查未见明显异常。入院1周前患者再次复查，腹部CT提示肝Ⅷ段肿块(新出现)，考虑患者肝癌复发可能。患者既往有乙肝病史13年(“大三阳”)，长期服用恩替卡韦治疗，未规律监测病毒载量，有肝癌家族病史。吸烟史20余年，平均4支/d, 无嗜酒。

① 入院查体。体温36.0 ℃, 脉搏80 次/min, 呼吸频率18 次/min, 收缩压、舒张压分别为120、80 mmHg, 体质量90 kg。皮肤、巩膜重度黄染，腹部平坦，可见陈旧性手术瘢痕，无胃肠型，无蠕动波，腹式呼吸存在，无腹壁静脉曲张，腹部柔软，无压痛、反跳痛，肝脾肋下未触及，腹膜刺激征(-), 腹部未触及包块，腹部叩诊鼓音，移动性浊音(-), 肝区叩击痛(-), 肠鸣音4次/min。② 实验室检查。血常规: 白细胞4.84×109/L、红细胞3.99×1012/L、血红蛋白141.00 g/L、血小板计数142.00×109/L; 血生化: 葡萄糖5.30 mmol/L、白蛋白40.00 g/L、肌酐100. 00 μmol/L、总胆固醇4.33 mmol/L、甘油三酯0.68 mmol/L、低密度脂蛋白胆固醇2.90 mmol/L、高密度脂蛋白胆固醇1.20 mmol/L、钾离子4.20 mmol/L、纳离子140.50 mmol/L、钙离子2.25 mmol/L、总胆红素8.20 μmol/L、直接胆红素3.30 μmol/L、谷草转氨酶22.00 U/L、碱性磷酸酶50. 00 U/L、谷丙转氨酶18. 00 U/L、糖化血红蛋白6.20%。入院诊断: 肝脏占位(肝癌复发可能)、肝癌术后。

2 主要治疗过程

患者入院后于2018年10月30日全身麻醉下行原位肝移植手术。术前2 h、术后第4天分别给予注射用巴利昔单抗20 mg; 术后器官功能逐渐恢复，移植肝功能良好。血肌酐、胆红素、转氨酶等逐渐降至正常水平，床旁超声监测门静脉、肝动脉及下腔静脉未见明显异常血流信号。术后给予他克莫司联合麦考酚钠肠溶片免疫抑制治疗。患者他克莫司基因检测结果为细胞色素P4503A5(CYP3A5)*3/*3突变纯合型，说明CYP3A5酶活性降低，患者体质量为90 kg, 患者术前肌酐清除率为99.45 mL/min, 术后第1天肌酐清除率为61.77 mL/min, 考虑患者术后存在急性肾损伤，且他克莫司有肾毒性，药师推荐给予初始剂量7 mg/d, 术后第5天血生化结果示肌酐清除率恢复至88.26 mL/min, 术后第7天监测血药浓度高达20.00 ng/mL, 考虑由于移植早期肝脏对药物毒性反应敏感，且分解代谢能力有限，他克莫司减量为5 mg/d。术后第13天复查血药浓度为10.90 ng/mL, 术后第20天血药浓度为9.40 ng/mL。出院后半年门诊随访。

3 治疗过程的药学监护

3.1 肝移植患者免疫抑制方案的选用

个体化的治疗方案有利于增强免疫抑制效果，且避免药物不良反应。临床应用的免疫抑制剂主要有钙调磷酸酶抑制剂、抗代谢药物、糖皮质激素、抗淋巴细胞免疫球蛋白制剂、雷帕霉素。目前最常用的是以他克莫司为基础的联合治疗[4]。随着免疫抑制机制研究的深入，研究[5-9]发现，抗体诱导早期治疗可显著减少移植术后早期急性排斥反应，降低术后感染和新发糖尿病风险，促进移植物功能恢复及受者长期存活。

糖皮质激素是肝癌肝移植术后肿瘤复发和转移的高危因素，早期糖皮质激素撤除以及单克隆抗体完全替代的无糖皮质激素方案已成为主流[6]。本例患者为乙肝病毒携带者，长期免疫抑制有乙肝复发和再感染的风险，是导致移植失败的重要原因。近期研究[10]发现，无糖皮质激素方案可降低移植后乙肝复发率。相关临床研究[11]表明，抗体诱导治疗联合无激素方案可以降低乙型肝炎的复发风险。

3.2 他克莫司药代动力学及合理使用

他克莫司口服后在胃肠道吸收不完全，平均生物利用度为20.0%～25.0%[12]。给药后不到1.0%的原型经尿液和粪便排出，主要经肝脏CYP3A酶代谢, CYP3A5酶是该药主要代谢酶。CYP3A5基因突变导致CYP3A5酶的缺失或低水平表达，其中最有意义的突变位点是CYP3A5*3, 该突变导致了蛋白的选择性剪接和截断，从而降低了CYP3A5酶的活性，故他克莫司在移植受体体内代谢减慢。据统计[13], 在中国人中,CYP3A5*3等位基因表达频率为77.8%。研究[2]发现，对于术后肝功能异常、肾毒性等药物不良反应,CYP3A5*1/*3、CYP3A5*3/*3型明显高于CYP3A5*1/*1型。该患者他克莫司基因检测为CYP3A5*3/*3, 属于慢代谢者。根据诊疗规范[14]推荐，术后3个月内他克莫司血药浓度控制在8.0～12.0 ng/mL。药师推荐起始剂量为7.0 mg/d, 后根据治疗药物监测结果及时调整维持剂量，并密切监测患者可能出现的不良反应。

3.3 他克莫司与其他药物间相互作用

3.3.1 他克莫司与奥美拉唑联合用药: 通常肝移植患者术后会使用质子泵抑制剂预防应激性溃疡，部分特异性患者联用奥美拉唑会增高他克莫司的血药浓度。研究[15]认为，两药之间的相互作用可能与CYP2C19、CYP3A5基因多态性有关。由于肝移植患者免疫抑制是长期过程，需要注意停用奥美拉唑后可能造成他克莫司血药浓度不达标，药师建议奥美拉唑停药后，及时检测患者他克莫司血药浓度，并调整用药剂量。该患者术后第16天停用奥美拉唑肠溶片，术后第20天监测他克莫司血药浓度为9.40 ng/mL, 符合指南推荐目标浓度范围。

3.3.2 他克莫司与洛索洛芬钠联合用药: 肝移植术后肾功能损害较为常见。肾毒性是他克莫司的重要不良反应之一。他克莫司引起肾毒性可能机制为促进机体产生前列腺素，导致肾血管阻力增加、肾血流量减少，最终降低肾小球滤过率[16]。洛索洛芬钠片属于非甾体抗炎药。当他克莫司与非甾体抗炎药合用时，后者会抑制前列腺素合成，从而减弱前列腺素的系统保护作用，使他克莫司肾毒性增强[16]。药师告知医生联合用药期间，需密切关注患者尿量、肌酐以及血钾水平。该患者术后血肌酐较术前轻度升高，少尿，肌酐清除率为61.77 mL/min，给予调整补液量，维持容量平衡治疗，后肾功逐渐恢复至正常水平。

3.4 他克莫司致神经毒性

神经系统并发症通常发生于肝移植术后3个月内，发生率为15%～30%[17]。研究[18]发现，他克莫司引起神经毒性的可能机制包括增加血脑屏障的通透性或损伤、线粒体功能的改变和电生理状态的改变。他克莫司引起的神经毒性多为可逆性后部脑病综合征，表现为意识改变、癫痫、视觉异常、头痛、认知功能障碍或精神症状，可伴有血压增高、恶心、呕吐[19-20]。该患者服用他克莫司初始监测血药浓度为20.00 ng/mL, 之后及时减量服用，治疗过程中未出现神经系统不良反应。

4 患者出院用药教育

肝移植患者术后需长期服用免疫抑制剂，药师告知患者长期服药以及定期血药浓度检测的必要性。由于长期的免疫抑制会增加患者机会性感染风险，药师告知患者保持居住、工作环境清洁，避免感冒、接触其他患者等。药师告知患者服药期间，若出现精神神经症状等不良反应，及时就医。口服他克莫司的生物利用度会受到食物的影响。食物特别是高脂饮食会降低他克莫司的吸收速度和吸收量。药师告知患者需餐前1 h或餐后2 h服用该药，服药期间禁食油腻食品。药师告知患者用药期间如需加用其他药物，需在医生或药师指导下服用。

5 小 结

排斥反应是器官移植术后不可避免的病理生理过程，是导致移植失败的主要原因[14]。免疫抑制治疗是把双刃剑，合理的免疫抑制方案可在最大化发挥抗排斥反应作用的同时减少其不良反应。本例肝移植患者采用他克莫司为基础的三联免疫抑制疗法，通过检测患者CYP3A5基因型，以及监测体内他克莫司稳态血药浓度完成个体化治疗方案。治疗过程中，药师应对可能出现的药物不良反应以及药物相互作用进行药学监护，并对患者进行出院用药教育。药师参与临床诊治可确保患者安全、有效、合理用药。