半枝莲抗肿瘤作用研究进展

王 刚，孙丹丹，张云丽，白小英

（青岛市中医医院（市海慈医院），山东 青岛 266033）

中药半枝莲为唇形科植物半枝莲Scutellaria barbataD. Don的干燥全草，历版《中华人民共和国药典》均有收载，为我国传统抗肿瘤中药。半枝莲是一味常用的清热解毒药，性寒，味辛、苦，归肺、肝、肾经，具有清热解毒、化瘀利尿的功效，主要用于疔疮肿毒，咽喉肿痛，跌扑伤痛，水肿，黄疸，蛇虫咬伤[1]。半枝莲最早载于《外科正宗》，又名通经草、紫连草、并头草、牙刷草、西边黄芩等，生于溪沟边、田边或湿润草地上，分布于华东、华南、西南及河北、陕西南部、河南、湖北、湖南等地[2]。现代研究表明半枝莲的主要化学成分包括黄酮类（黄酮、黄烷酮、黄酮苷、查尔酮）、萜类（新甾烷二萜）、多糖类、挥发油类等[3-4]。半枝莲抗肿瘤的作用机制主要是抑制肿瘤细胞的增殖和生长、诱导细胞自噬、激发细胞凋亡、抑制转移、调节免疫功能、抑制肿瘤血管的生成等[5]。大量实验研究及临床研究证明半枝莲抗肿瘤作用明显。本文综述了半枝莲的抗肝癌、肺癌、结肠癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫癌、白血病、胃癌、胰腺癌等药理作用，为半枝莲的后续实验研究提供参考。

1 抗肝癌作用

肝癌即肝脏恶性肿瘤，可分为原发性和继发性两大类。是全球常见的恶性肿瘤，发病率居第四位，病死率居第二位[6]。

陈浩等[7]研究发现，半枝莲β-谷甾醇能显著提高HepG2荷瘤小鼠的胸腺、脾脏指数和脾细胞白介素2（IL-2）的分泌，显著抑制脾细胞内白介素10（IL-10）的分泌。康志强等[8]采用免疫组织化学法测定半枝莲抑制肝癌的效果，发现半枝莲通过抑制大鼠肝癌组织中去整合素金属蛋白酶10（a disintegrin and metalloproteinase 10，ADAM10）的表达，来抑制肝癌的发展。李洁等[9]研究发现半枝莲可抑制肝癌H22的血道转移，且能增强机体免疫力。黄新伟等[10]发现半枝莲水提液在体内外均具有抗肝癌作用，且能明显提高小鼠免疫力。Li等[11]研究发现肝癌H22小鼠血清中无线粒体核糖体蛋白L24，经半枝莲多糖治疗后的肝癌H22小鼠核糖体蛋白L24可恢复到近正常水平。Kan等[12]研究发现半枝莲水提取物可抑制HepG2细胞的体外增殖，可明显抑制荷瘤小鼠的肿瘤生长，增加脾脏中自然杀伤细胞（NK细胞）的毒性，降低肿瘤组织中CD4+CD25+Foxp3+Treg、辅助性T细胞17（Th17）数量，以及IL-10、转化生长因子β（TGF-β）和白介素17A（IL-17A）的水平，升高IL-2、γ干扰素（IFN-γ）的水平。Dai等[13]研究表明半枝莲的总黄酮可以剂量依赖性的方式，通过抑制基质金属蛋白酶（MMP）表达，促进基质金属蛋白酶组织抑制因子（TIMP）表达，从而抑制人高转移性肝癌细胞（MHCC97H细胞）的增殖和侵袭。

2 抗肺癌研究

原发性支气管肺癌，起源于气管、支气管黏膜或腺体，分为非小细胞肺癌（腺癌和鳞癌）和小细胞癌，是全球发病率和死亡率最高的肿瘤[4]。

李洁等[14]建立Lewis肺癌转移小鼠模型，采用半枝莲水煎液治疗，发现半枝莲以剂量依赖方式抑制小鼠体内肿瘤细胞肝细胞生长因子（HGF）基因表达，阻止肺癌细胞的转移。谢辉等[15]研究发现半枝莲可降低小鼠血清血管内皮生长因子（VEGF）和促血管生成素2（Ang-2）的表达，从而降低肺癌组织微血管密度。任守雷等[16]发现半枝莲总黄酮对肺癌A549细胞增殖和迁移具有抑制作用，与肺癌A549细胞内生存素（survivin）水平降低，半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3（caspase-3）水平升高有关。Wang等[17]研究半枝莲对抗非小细胞肺癌（A549、H460、H1650、H1975肺癌细胞）的作用机制，发现半枝莲可明显降低A549、H460细胞数量，A549、H460、H1650细胞中EGFR基因（EGFR突变会引起非小细胞肺癌）呈半枝莲剂量依赖性降低，在H1975细胞中，EGFR基因未改变。

3 抗结肠癌作用

结肠癌是指结肠部位的消化道恶性肿瘤，主要包括腺癌、黏液腺癌、未分化癌，其发病率和死亡率均高，发病率居第三位，死亡率居第二位[18]。

罗花等[19]采用噻唑蓝（MTT）法探究复方半枝莲对人结肠癌细胞COLO205的影响，发现复方半枝莲可抑制结肠癌细胞COLO205的增殖，且会导致细胞变形，数量减少，进而使细胞脱落死亡；可抑制B淋巴细胞瘤2（Bcl-2）的表达，促进Bcl-2相关X蛋白（Bax）抗体和细胞凋亡调控因子（PUMA）的表达。体内实验中，复方半枝莲可抑制COLO205的生长，其抑制率是紫杉醇的0.72倍。谭溧等[20]用发现半枝莲醇提液对慢病毒转染结肠肿瘤HT-29细胞（HT-29Smo-CSC）的抑制作用，其对肿瘤干细胞（CSC）的抑制作用呈剂量依赖性，并通过非经典Hedgehog信号通路来抑制结肠癌的增殖和分化。黄雅娜等[21]探究半枝莲氯仿极性部位提取物对人结肠癌细胞株SW620的影响，发现其对SW620的抑制作用呈剂量依赖性，其作用机制是通过抑制增殖细胞核抗原（PCNA）、survivin的表达。Guo等[22]提取半枝莲中的野黄芩素（scutellarein），探究其对人结肠癌细胞HCT116的作用，发现其可增加细胞内活性氧（ROS）的产生，抑制caspase-3的活性，从而促使HCT116细胞凋亡。Sun等[23]从半枝莲全草中分离得到一种水溶性多糖，发现其可通过磷脂肌醇-3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）途径来抑制结肠癌细胞HT29增殖。Wang等[24]从半枝莲中分离出一种新环戊烷二萜类化合物，发现其对结肠癌细胞有选择性细胞毒性。

4 抗宫颈癌、子宫癌、卵巢癌作用

女性生殖道三大常见恶性肿瘤是宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌。宫颈癌是发生在子宫颈部位的恶性肿瘤，人乳头状瘤病毒（HPV）是该病发生的主要因素。宫颈癌多数为鳞癌，其次为腺癌、腺鳞癌。子宫癌又称子宫内膜癌、宫体癌，发生在子宫内膜上皮，绝大多数为腺癌。卵巢癌主要分为上皮性肿瘤、生殖细胞肿瘤、性索间质肿瘤和转移性肿瘤，目前卵巢癌没有有效的诊断方法，其病死率在女性生殖系统肿瘤中较高[25]。

李洁等[26]提取半枝莲多糖，采用免疫组化发探究其对宫颈癌的作用机制，发现其可通过降低小鼠U14宫颈癌自发转移实体瘤肿瘤组织中自分泌运动因子受体（AMFR）的表达来抑制实体瘤的生长。满其倩等[27]提取半枝莲不同极性部位，采用MTT法、流式细胞术等探究其对人子宫内膜癌细胞（Ishikawa）的作用及机制，发现半枝莲氯仿部位可将Ishikawa细胞阻滞在S期和G2/M期，从而抑制子宫内膜癌细胞的增殖。Pang等[28]提取半枝莲不同极性部位，探究其对人子宫内膜癌细胞HEC-1A细胞的作用，发现半枝莲的石油醚提取部位具有抑制HEC-1A细胞增殖的作用。李冀等[29]制备半枝莲的含药血清，采用MTT法检测其对卵巢癌细胞SKOV3的作用，发现含药血清能促进SKOV3细胞G0/G1期的增殖，抑制S期细胞增殖，且含药血清能明显促进SKOV3细胞凋亡。Zhang等[30]探究半枝莲提取物对卵巢癌A2780细胞的影响，发现半枝莲能减少Bcl-2蛋白，增加caspase蛋白，从而诱导A2780细胞的凋亡；半枝莲还可通过减少MMP-2/9蛋白，从而抑制A2780细胞的迁移，抵抗卵巢癌的发展和转移。Li等[31]采用半枝莲中黄酮类化合物与顺铂结合治疗卵巢癌，发现黄酮类化合物与顺铂有协同作用，其作用与黄酮的羟基和甲氧基官能团有关。

5 抗白血病研究

石锐等[32]采用MTT法探究不同浓度的半枝莲提取物对人类髓性白血病细胞K562细胞的影响，并采用酶联免疫吸附（ELISA）检测半枝莲提取物对K562细胞的VEGF表达的影响，发现半枝莲提取物对K562细胞增殖和VEGF表达的抑制作用呈剂量依赖性，同时发现半枝莲提取物可抑制K562细胞VEGF mRNA的表达。李洁等[33]用半枝莲含药血清处理K562/A02细胞株，并采用流式细胞术检测其对细胞内P-糖蛋白（P-gp）表达的影响，发现半枝莲含药血清呈剂量依赖性抑制P-gp的表达，可能通过抑制P-gp的表达实现抗肿瘤细胞多药耐药性作用。

6 抗胃癌作用

胃癌是起源于胃黏膜上皮细胞的恶性肿瘤，在我国各种恶性肿瘤中发病率和死亡率居第三位，其中腺癌最常见[34]。

范燕燕等[35]提取白花蛇舌草-半枝莲药对的乙酸乙酯组分，发现其呈剂量依赖性地促进胃癌SGC-7901细胞中Bcl-2/腺病毒E1B相互作用蛋白3（BNIP3）、Beclin-1、细胞色素C （Cyt C）、caspase-8、caspase-9、caspase-3的表达，降低微管相关轻链蛋白3 I /微管相关轻链蛋白3 II（LC3 I/LC3 II）比值，激活线粒体自噬和凋亡信号通路，导致肿瘤细胞死亡。高山等[36]提取半枝莲中多糖，采用MTT法检测其对胃癌SGC-7901细胞的影响，反转录-聚合酶链反应（RT-PCR）检测其对抑癌基因P53的影响，发现半枝莲多糖呈剂量依赖性地抑制胃癌SGC-7901细胞的增殖，并促进抑癌基因P53的表达。张跃等[37]发现半枝莲中黄酮类化合物也具有抑制胃癌SGC-7901细胞增殖的作用，并能降低尿激酶型纤溶酶原激活因子（uPA）抗体的表达。

7 抗胰腺癌研究

胰腺癌是主要起源于胰腺导管上皮及腺泡细胞的恶性肿瘤，恶性程度很高，进展迅速，是预后最差的恶性肿瘤之一，被称为“癌中之王”。

刘晓卉等[38]发现白花蛇舌草-半枝莲药对的水煎液可抑制接种人胰腺癌Panc28细胞的小鼠体内肿瘤的生长，促进丙酮酸激酶M1（PKM1）表达，抑制丙酮酸激酶M2（PKM2）表达，作用机制可能是抑制肿瘤细胞的糖酵解。伍友春等[39]发现白花蛇舌草和半枝莲用药比例为1:1时抗癌效果最佳，且二者具有协同作用。蔡芸芸等[40]发现半枝莲醇提物可抑制人胰腺癌PANC-1细胞的增殖和迁移，促进其凋亡，同时发现半枝莲醇提物呈剂量依赖性抑制人胰腺癌PANC-1细胞内Yes相关蛋白（YAP蛋白）的表达，从而抑制小鼠胰腺肿瘤的生长。

8 对其他癌症的作用

半枝莲还可用于治疗人舌鳞癌、乳腺癌、大肠癌等。静广平等[41]发现半枝莲总黄酮可诱导人舌鳞癌SAS细胞的凋亡，其作用机制与Bcl-2、Bax、caspase-3等有关。王信林等[42]发现半枝莲醇提取物可抑制乳腺癌MCF-7细胞增殖，抑制肿瘤的发展。魏丽慧等[43]发现半枝莲的醇提取物可抑制大肠癌干细胞的增殖，其机制与Bcl-2/Bax的下调有关。

9 小结与展望

半枝莲抗肿瘤的主要有效成分为多糖和黄酮类化合物。半枝莲的黄酮类化合物对肝癌、肺癌、卵巢癌、胃癌、人舌鳞癌有良好的治疗作用，多糖类化合物对肝癌、结肠癌、宫颈癌、胃癌有良好功效，半枝莲水提取物对肝癌、肺癌、胰腺癌有良好作用，醇提取物对肝癌、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌有良好功效。中药具有多成分、多靶点的特点，近年的研究主要集中在半枝莲多糖和黄酮的作用上，而对其他成分的研究较少，有待进一步深入研究。综上，半枝莲的抗肿瘤疗效堪比许多抗肿瘤化学药物，且不良反应少，有广阔的开发前景。