白介素-1家族在急性冠状动脉综合征发生和发展过程中的机制及治疗现状进展

白斯特 潘建华 蔡梦珊 姜馨

(1.西安医学院，陕西 西安710068；2.陕西省康复医院影像科，陕西 西安710065；3.陕西省人民医院心血管内科，陕西 西安710068)

《全球疾病负担研究2019》显示，缺血性心脏病是导致全球疾病负担增加的首要原因[1]。近年来，炎症细胞因子作为冠状动脉性心脏病(冠心病)新的危险因素被人们所认识[2]。急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)是冠心病的严重类型，是不稳定的粥样硬化斑块破裂或侵蚀的结果[3]。动脉粥样硬化不仅是由于动脉壁内脂质的积累，也是一种血管损伤引起的慢性炎症性疾病[4]。炎症细胞可分泌一种被称为炎症细胞因子的可溶性多肽类物质，其与斑块破裂、急性血栓形成及血管闭塞密切相关[5]。白介素(interleukin，IL)-1家族作为炎症细胞因子，在心血管疾病，尤其是在ACS中也发挥着至关重要的作用[6]。现对IL-1家族参与ACS发生和发展的机制及治疗现状进行综述。

1 IL-1家族概述

目前已被发现的IL-1家族有11个成员，分别为IL-1α、IL-1β、IL-1受体拮抗剂(IL-1Ra)、IL-18、IL-33、IL-36α、IL-36β、IL-36γ、IL-36受体拮抗剂(IL-36Ra)、IL-37和IL-38。多数IL-1家族细胞因子如IL-1α、IL-1β、IL-18、IL-33、IL-36α、IL-36β和IL-36γ为促炎细胞因子，而少数IL-1家族细胞因子如IL-1Ra、IL-36Ra、IL-37和IL-38具有抗炎作用[7]。

2 IL-1家族各成员在ACS发生和发展过程中的机制及治疗现状

2.1 IL-1α和IL-1Ra

IL-1α在心肌细胞中强烈表达。心肌细胞坏死导致IL-1α和其他损伤相关模式分子的释放，包括高迁移率族蛋白1、热休克蛋白、肌球蛋白、透明质酸、纤维蛋白原、纤连蛋白和核酸。这些分子由邻近的细胞，如浸润的髓样细胞和心肌成纤维细胞感知，使其分化为肌成纤维细胞。在这些细胞中，IL-1α通过激活不同的炎症通路，以浓度依赖的方式诱导IL-1β、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和IL-6等不同促炎细胞因子。通过感知IL-1α和其他损伤相关模式分子，肌成纤维细胞也能启动组织修复和瘢痕形成[8]。动物模型表明，IL-1α和IL-1β与IL-1受体1(IL-1R1)的结合对缺血再灌注损伤和心肌重构有不利影响[9]。缺血后，缺乏IL-1α或IL-1β的小鼠表现出组织炎症的减轻[10]，而缺乏IL-1Ra的小鼠表现出组织炎症的加重[11]。此外，缺乏IL-1R1或过度表达IL-1Ra的动物表现出炎症减轻、中性粒细胞浸润减少和心肌梗死后心室扩大的减少[12]。一项动物研究表明，再灌注后立即给予抗IL-1α抗体治疗可减少炎性小体的活化，减小梗死面积并保护心脏功能[13]。IL-1Ra是一种内源性IL-1拮抗剂，通过IL-1α或IL-1β阻断IL-1受体的激活[14]。在人类中，有临床证据表明IL-1抑制对缺血性心脏病有益。两项纳入了ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者的随机对照研究显示，应用IL-1Ra阿那白滞素(anakinra)治疗两周的患者C反应蛋白显著降低，新发心力衰竭和心力衰竭住院的发生率较低[15-16]。然而，另一项纳入非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)患者的随机安慰剂对照研究显示，虽然在anakinra治疗后炎症标志物有所减少，但未能显示对临床预后的改善[17]。虽然目前研究表明应用anakinra治疗可减轻心肌梗死后炎症标志物水平，但其应用是否会增加感染及肿瘤发生的风险，仍需大量临床研究证实。

2.2 IL-1β

IL-1β是一种诱导型细胞因子，主要由单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞产生[18]。与IL-1α不同，IL-1β前体不具有生物学活性，只有成熟的IL-1β具有生物学活性[19]。IL-1β主要在细胞外充当可溶性介质，作用于多种细胞和器官，包括血管内皮细胞、平滑肌细胞和巨噬细胞。IL-1β作用于细胞外，以增加白细胞黏附分子和血栓形成诱导物质的水平。在IL-1α或IL-1β相互诱导的情况下存在正反馈回路。IL-1R1转导IL-1β信号通路。IL-1异二聚体受体复合物的形成导致IL-1β前体的产生，然后组装完成的NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NLRP3)炎性小体导致胱天蛋白酶(caspase)-1的活化。活化的caspase-1在胞质或分泌溶酶体内加工IL-1β前体，引起IL-1β的产生和分泌[20-21]。IL-1受体2(IL-1R2)结合IL-1但不转导信号，并充当IL-1β的吸收器，由于其抗炎特性而被称为诱骗受体。高脂血症患者由于单核细胞中IL-1R2的减少而加剧饱和脂肪酸的间接作用，可能会增加血管内皮细胞中黏附分子的表达和释放，从而引发心血管疾病的发生和发展[22]。CANTOS试验显示，使用抗IL-1β抗体卡那单抗(canakinumab)治疗，可防止既往有缺血事件和全身炎症的患者复发心肌梗死[23]。但在使用canakinumab阻断IL-1β后，仍存在与IL-18和IL-6大量残留相关的炎症风险[24]。CANTOS试验证实了canakinumab对心肌梗死患者的获益，为其临床应用提供了证据，但如何在应用canakinumab的同时降低其他残留炎症细胞因子相关的炎症风险有待进一步研究。

2.3 IL-18

IL-18与IL-1β相同，其前体均无活性，都需通过caspase-1加工成活性细胞因子。IL-18也是一种完整的膜蛋白，但需caspase-1的充分活化才能诱导γ干扰素。与IL-1β不同的是，健康人和动物几乎所有细胞中都存在IL-18前体。IL-18的活性通过具有高亲和力和天然存在的IL-18结合蛋白来平衡。在人类中，疾病严重程度的增加可能与IL-18和IL-18结合蛋白的失衡有关[25]。有研究表明，循环中IL-18浓度的增加与冠状动脉疾病的风险增加有关，而且独立于常规风险因素[24，26]。一项纳入18 624例包括NSTEMI和STEMI患者的随机对照试验表明，患者发生急性事件后1个月内IL-18浓度升高，并且至少在6个月内保持相同水平。基线IL-18水平与心血管死亡率显著相关，但在进一步使用生长分化因子-15和炎症标志物等生物标志物进行调整后，发现IL-18水平与心血管死亡率的相关性减弱[27]。关于降低IL-18的水平对ACS患者是否获益仍需继续探索。

2.4 IL-33

IL-33前体与IL-18前体和IL-1β前体不同，caspase-1可使IL-33前体失活。IL-33的主要功能是使炎症反应向辅助性T细胞2型应答转移，从而减少辅助性T细胞1型，有利于炎症的缓解[28]。IL-33在稳态和炎症时均在内皮细胞、上皮细胞和成纤维细胞样细胞中大量表达[29]。它既可在细胞核内作为核因子发挥作用，也可被损伤或坏死的细胞释放到细胞外作为细胞因子发挥作用[30]。当细胞或组织受损时它会发出警报信号，以警报免疫细胞表达生长刺激表达基因2蛋白(ST2)受体[29]。目前IL-33在心血管疾病中的作用尚存在争议[31]。一项动物研究表明，IL-33可能通过诱导IL-5和氧化型低密度脂蛋白抗体在动脉粥样硬化的发展中起保护作用[32]。另一项动物研究认为内源性产生的IL-33及其受体ST2的缺乏不会影响载脂蛋白E缺乏小鼠动脉粥样硬化的发展[33]。一项临床研究发现，冠心病患者IL-33水平的降低与疾病的严重程度相关，IL-33可能是冠心病严重程度的标志物[34]。另一项临床研究发现，IL-33在冠状动脉疾病患者中的表达明显高于ACS患者，尤其是在急性心肌梗死患者，提示IL-33在冠心病患者中对ACS的进展具有保护作用[35]。然而，也有研究表明，虽然IL-33与STEMI患者的死亡率相关，但该指标与NSTEMI或稳定型心绞痛患者的死亡率无关[36]。目前对IL-33在ACS患者中的作用尚未达成共识，仍需大样本的随机对照研究加以证实。

2.5 IL-36和IL-36Ra

IL-36包括三种激动剂，分别为IL-36α、IL-36β和IL-36γ，他们通过IL-36R和IL-1受体辅助蛋白(IL-1RAcP)介导细胞内信号转导。IL-36的促炎作用可被IL-36Ra与IL-36的受体相关蛋白类型2的竞争性结合所抑制，从而阻断了IL-1RAcP的募集[7，37]。仅一项动物研究表明，IL-36受体拮抗剂基因(IL-36RN)通过调节NLRP3炎性小体的活动发挥动脉粥样硬化保护功能[38]。关于IL-36和IL-36Ra在人类心血管疾病中的作用还有待进一步研究。

2.6 IL-37

IL-37与IL-18相似，IL-37前体需经过caspase-1的裂解才能成为成熟的IL-37。成熟的IL-37可作为活性细胞因子在细胞内和细胞外途径发挥抗炎作用，其抗炎作用可通过抑制促炎细胞因子(TNF-α、IL-1α、IL-6和IL-8等)的表达和NLRP3炎性小体的活性来实现[39]。一项最近的研究选用冠心病患者和健康对照者的外周血单个核细胞体外培养，结果显示冠心病患者外周血单个核细胞中IL-1β、IL-6、IL-17、TNF-α和IL-37水平更高。在使用重组IL-37蛋白刺激后，冠心病患者外周血单个核细胞中IL-1β、IL-6、IL-17和TNF-α水平显著降低，提示IL-37可能发挥着抗炎保护作用[40]。最近另一项选用动脉粥样硬化和ACS患者白细胞的试验表明，IL-37在动脉粥样硬化过程中介导的抗炎作用可能与增强调节性T细胞的丰度和抗炎细胞因子的产生有关[41]。IL-37的抗炎作用能否用于人类心血管疾病的治疗，还需进一步临床研究的支持。

2.7 IL-38

IL-38与IL-36Ra和IL-1Ra具有高度相似性，可结合其受体而发挥抗炎作用。尽管缺乏信号肽，IL-38可从多种细胞类型中释放出来，但其成熟过程仍不清楚。Zhong等[42]的研究发现，STEMI患者外周血单核细胞中IL-38的表达高于对照组，而且其水平与C反应蛋白、血清肌钙蛋白I和N末端脑钠肽前体呈正相关，但与左室射血分数呈负相关。最近该研究团队发现，在小鼠心肌梗死模型中，高表达的IL-38主要来源于心肌梗死后有炎症的心肌细胞和巨噬细胞。IL-38对心脏的保护作用主要通过对心肌细胞凋亡、心肌纤维化和炎症反应的抑制作用来实现[43]。IL-38在人类中的作用尚不明确，需进一步研究证实。

3 小结与展望

IL-1家族作为一类重要的炎症细胞因子，在ACS中的作用得到了学术界广泛的关注，甚至部分家族成员的作用已得到大规模临床研究的证实，但还有一些成员的作用机制尚未达成共识。IL-1Ra anakinra和抗IL-1β抗体canakinumab在ACS患者中的应用取得了初步的效果，那么是否可通过拮抗IL-1家族中其他促炎细胞因子的作用或通过人为途径增加IL-1家族中抗炎细胞因子的水平使ACS患者获益，仍需进一步探索。