小儿支原体肺炎感染后慢性咳嗽应用中医药治疗研究进展

李高刚

慢性咳嗽，定义为咳嗽症状持续超过8周以上，是小儿支原体肺炎感染后最常见的后遗症。它与小儿生活质量有关，可能引起干呕、呕吐、胸痛、肋骨骨折、失禁、昏厥和抑郁等。慢性咳嗽的管理和治疗通常不能令人满意，据报道治疗成功率低至58%[1-2]。因此，临床医生和患儿家长都需关注慢性咳嗽治疗。关于镇咳药物治疗慢性咳嗽的功效，目前学者们的研究结果存在歧义。历史上，传统医学作为一门经验科学的存在，为当今的临床实践和基础医学研究积累了宝贵的经验[3-5]。中医（traditional Chinese medicine）起源于中国，自公元前三世纪传入日本、朝鲜和世界其他国家，是最古老和最流行的传统医学（其他包括阿拉伯等）之一。经过两千多年的发展，中医已形成了从诊断到预后完整而独特的体系，在人类疾病的预防和治疗中发挥着重要作用。肺炎支原体肺炎（mycoplasma pneumoniae pneumonia）在中医中属于“肺炎”“温病”范畴[6]。随着中医药与现代医学的交流和相互渗透，中医药在小儿支原体肺炎早期干预、急性期治疗和后期预后中的独特作用逐渐显现。在长期的临床实践中，中医医生收集了关于小儿支原体肺炎治疗的相关文献研究[7]。现有药理研究表明，中药具有丰富的药理作用，包括直接抑制肺炎支原体、调节免疫、保护和修复上皮细胞、改善微循环、缓解现代医学不良反应等[8-9]。中成药（TCPM）是一种以中药为原料，按规定的方剂和制备工艺防治疾病的中药产品[10-12]。其具有性能稳定、便于携带和存放的特点。在改善临床症状、防止疾病进展、减少不良反应等方面具有重要作用。常用的小儿支原体肺炎中成药有小儿消积止咳口服液、蒲地蓝消炎口服液、连花清瘟颗粒、小儿非热咳喘口服液等[13-15]。因此对于小儿来说，应用中药治疗小儿支原体肺炎感染后慢性咳嗽至关重要，本文对此进行综述。

1 小儿支原体肺炎感染后慢性咳嗽治疗方法

肺炎往往会引起气道黏液增加，而气道黏液是糖蛋白、非糖蛋白样蛋白、脂质、矿物质、水和其他化合物的异质混合物，难以驱逐，这进一步加剧了气道阻塞[16]。某些传统中草药和非黏液活性剂，包括毒蕈碱乙酰胆碱受体拮抗剂、皮质类固醇、白三烯受体拮抗剂和大环内酯类抗生素显示出祛痰作用。研究表明球花、天竺葵、贝母、远志、紫菀等常用作祛痰药，三萜皂苷被认为是主要的有效成分[17]。这些中草药主要是促恶心祛痰药，通过刺激胃黏膜引起轻度恶心，刺激呼吸道腺细胞增加稀薄痰液的分泌[18]。中药祛痰药疗效确切，临床应用前景广阔。然而，许多问题仍有待改进，例如处方的变化和过度分散的研究等[19-20]。

患有小儿支原体肺炎的儿童通常会出现咳嗽和咳痰的症状。阿奇霉素治疗中肠道反应和过敏反应是常见的不良反应。口服阿奇霉素比静脉注射阿奇霉素安全，但生物利用度低于后者。小儿消积止咳口服液作为中成药，是10种生药合剂，用于治疗小儿肺炎、咳嗽、消化不良等疾病。具有解热、镇咳、祛痰作用，效果显著。双黄连（SHL）口服制剂是小儿支原体肺炎患儿常用的药物，具有广谱抗病毒、提高免疫功能的作用，涉及SHL冲剂、SHL口服液等。在国内，SHL口服制剂常与阿奇霉素等大环内酯类抗生素联合应用，对小儿支原体肺炎患儿的临床治疗效果较好[21]。

小儿支原体肺炎在传统医学上属于肺热病和风温病的范围。2000多年前，《素问》就有肺热病的记载，临床主要表现为发热、恶寒、气喘。风温病在春季和冬季常见发热，咳嗽，口渴表现。现代医家根据临床特点，将“肺热病”与“风温病”合称为风温肺热。银翘散出自《温病条辨》，用于温病风热证，在中国已经使用了200年。银翘散是由金银花、连翘、桔梗、薄荷、牛蒡子、淡豆豉（Dandouchi）、淡竹叶、荆芥、甘草按用量比10∶10∶6∶6∶6∶5∶4∶4∶5制成。其用辛凉性药解表浅证，清热解毒，符合肺炎的病因病机。药理学研究证明，这种组合具有抗病毒、抗菌、抗炎、解热和免疫增强作用。解热作用作用于下丘脑的温觉神经元，限制产热，同时抑制冷敏神经元，临床证实具有极好的解热作用。通过分子对接和网络药理分析，发现桔梗皂苷和连翘酯苷和血管紧张素转换酶2（ACE2）作为肺炎常见的病毒的靶点，具有很强的结合力，可能对肺炎相关病毒有一定的抑制作用。有证据表明，桔梗皂苷和连翘酯苷具有良好的抗呼吸道病毒作用[22]。

穿心莲是常见的中药成分，它被当作解热剂，用于缓解和减轻普通感冒症状的严重程度和持续时间，并减轻发烧、咳嗽和喉咙痛，或作为补品帮助简单病毒感染后康复。它具有抗炎、抗病毒、抗过敏和免疫刺激活性，能够抑制血小板活化因子介导的炎症反应，减少促炎蛋白如环氧合酶-2表达，并具有媲美扑热息痛的镇痛效果及解热作用。

大多数研究发现，常春藤/报春花/百里香制剂在减轻咳嗽症状方面优于安慰剂，是有效的黏液溶解剂[23]。另外，精油可以改善咳嗽症状的严重程度和频率，但发现它们的效果并不优于传统药物。关于精油，成人每天适当使用香桃醇似乎足以缓解患者的咳嗽。口服药1周左右达到效果。

研究均未发现基于紫锥菊的制剂可缓解患者的咳嗽症状，无论其剂量和摄入持续时间如何[24]。一些患者报告说，虽然紫锥菊未能改善他们的咳嗽，但它减轻了其他与感冒相关的症状。在某些情况下，患者注意到它也改善了他们的病情。关于紫锥菊的使用，结果更加模棱两可。尽管这种制剂从定量的角度证明是有益的，但在定性的水平上，大多数试验表明紫锥菊对患者的咳嗽症状没有显著影响。然而，紫锥菊似乎确实能显著改善患者的其他感冒相关症状并缩短他们的病程。

川贝母属于贝母（百合科）属，为镇咳药在中国已有数千年的历史。药理作用包括镇咳、气管支气管松弛、抗毒蕈碱、祛痰和镇痛。有研究结果显示，与对照组相比，川贝母显著减少了痰液分泌量。川贝母的细粉和酒精提取物具有祛痰作用，这可以通过其能够减少痰液分泌量来证明。然而，与这种作用相关的活性化合物仍然未知。进一步的研究应调查川贝母中的活性化学成分，以及与祛痰作用相关的可能作用机制。另有研究已确定川贝母对豚鼠的镇咳作用，口服川贝母微粉后，咳嗽频率明显降低（15.0±7.6）次/5 min，缓解期延长[25]。另一项研究比较了川贝母对小鼠的镇咳作用，结果表明，四个不同地方收获的高剂量川贝母水提物（0.104 g/kg）显著降低了咳嗽频率（P＜0.01），并延长了缓解期（P＜0.05）。作为中国古代重要的镇咳药，川贝母的微粉和水提物在试验研究中似乎具有镇咳活性。

另外，火针是一种传统的中医疗法，通过燃烧特殊的针直至它变红并迅速刺入皮肤到达穴位来治疗疾病。在小儿支原体肺炎感染后慢性咳嗽治疗中，具有清热利湿、泻火解毒、化瘀、调和气血的功能。结合临床症状，主要针对轻症和普通病例及恢复期患儿。以督脉、手太阴肺经、足太阳膀胱经、足阳明胃经为主要穴位。火针疗法的临床适应证广泛，可以很好地掌握“针灸、穴位、护理”三要素，可适用于一般人群，应用安全性高[23]。

2 中医药不良反应

虽然中药在小儿支原体肺炎感染后慢性咳嗽治疗中作用显著，但中药不良反应不容忽视。以黄芩和板蓝根为例，频繁使用中药成分（黄芩和板蓝根）和可能的高危中药成分（麻黄和槟榔）的安全性和潜在影响：黄芩可引起过敏反应和过敏样反应，甚至导致荨麻疹、多发性肉芽肿和溶血。麻黄中的麻黄碱类生物碱能刺激中枢神经系统和交感神经系统产生不良反应，均会影响心肌、膀胱平滑肌、尿道外括约肌等组织。麻黄有很多不良反应，包括心脑血管疾病（中风、高血压、心悸、心脏病发作）、胃肠道疾病（恶心、呕吐）、精神障碍（焦虑）等。槟榔不仅具有致癌、致突变作用，而且对生殖系统也有影响。过量服用时，槟榔的化学成分（生物碱和单宁）会引起心脏毒性和神经毒性，甚至导致死亡。由于缺乏专业知识，一些患者认为中医药是安全的，因此他们长期不间断地使用，最终过量。过量摄入中药不仅会增加不良反应，还会影响临床治疗效果。中草药相关不良事件和疾病的发生已成为一个新的严重的公共问题[24]。

3 中药传承辅助平台

“中药传承辅助平台”着眼于中医药现代化研究的基础性问题，加快中医药现代化研究的传承、发展、传播和创新。该平台采用最先进的技术，将人工智能、数据挖掘和网络科学跨学科融合，并将国内知名的自助应用软件与自身特色相结合。网络药理学是一门新兴的学科。在以往的工作中，中医网络药理学已经成功地应用于解释中药治疗疾病的机制，如左金丸治疗肝癌，清肺消炎丸治疗肺炎等。目前，利用了“中药传承辅助平台”技术寻找治疗小儿支原体肺炎感染后慢性咳嗽的中药核心药物。其次，筛选与网络药理学相结合的系统药理学方法为进一步研究核心药物治疗小儿支原体肺炎感染后慢性咳嗽机制提供了有力的支持，从而推动未来的中医研究和更强大的小儿支原体肺炎治疗方法的开发[25]。

目前采用系统药理学方法，试图从分子水平探讨中医药的多化合物、多靶点、多途径特性及在小儿支原体肺炎中的作用机制。结果表明：（1）5种中药1 004种成分中有93种化合物被鉴定为候选化合物，53种蛋白/酶被鉴定为小儿支原体肺炎相关靶标。而这些活性成分的系统管理可能为小儿支原体肺炎治疗的联合疗法提供有用的线索。（2）治疗小儿支原体肺炎的机制依赖于抑制炎症、降低气道高反应性和促进上皮细胞凋亡三个功能模块。包括c型凝集素受体（CLRs）、TNF、Th17和IL17信号通路在内的5个信号通路是这个复杂的生物通路网络的关键组成部分。中医药因其多成分、多靶点的特点，在治疗小儿支原体肺炎感染后慢性咳嗽方面显示出优势，不仅有助于植物药物在疾病治疗中的发展，而且有助于提高目前对小儿支原体肺炎感染后慢性咳嗽发病机制的认识[26-27]。

4 治疗机制研究

在辨证治疗小儿支原体肺炎感染后慢性咳嗽中，中医药在抑制病毒的增殖、复制、吸附和穿膜、抑制炎症反应、增强免疫力等方面发挥着多种作用。中草药和复方药物具有多成分、多途径的特点，因此，耐药性在中医临床实践中比较少见。而且，在中医诊疗过程中，尤其是辨证论治，最能体现中医的整体理念。中药疗效确切，不良反应少。越来越多的证据已经证明了中药对病毒性肺炎的有效治疗效果，并且具有突出的安全性。中医药治疗小儿支原体肺炎感染后慢性咳嗽还存在一些问题。第一，中医药对支原体肺炎的理论研究，特别是病毒病机变化的理论研究不够全面、系统、深入；第二，中草药成分及其复方复杂，机制和作用难以理解，特异性不强；第三，在支原体肺炎的治疗过程中，通常采用传统和宏观的方法进行，主观性强，不能像现代医学诊断标准那样微观和具体。支原体肺炎中医症候分类尚缺乏公认的统一标准。此外，中医治疗以煎剂为主，因此产生的品种较多，难以设立对照组。

制定基本方剂，或随症加减，或进一步改变剂型，开发成药治疗方法。这种治疗方法虽然往往缺乏中医辨证论治的概念和辨证论治的灵活性，但由于掌握了疾病的基本病机，运用了多种方法，在实践中证明是行之有效的。而且，它已被多次报道成功，并且似乎与经典方法一起成为一种独特的替代选择。此外，除了口服中药汤剂或丸剂外，也有报道将中药静脉注射等方法作为治疗小儿支原体肺炎的另一种方法。

在2020年，国家科技部印发了《关于加强新型冠状病毒高级别病毒微生物实验室生物安全管理的指导意见》，要求实验室发挥平台作用，服务科学、技术需求及技术研究。虽然已经通过分子生物学对中药抗病毒活性进行了研究，但由于成分复杂，中药或复方对病毒和肺炎的具体治疗作用还有待进一步研究。因此，要在辨证论治和理论体系整体观的基础上，更好地用中医治疗病毒性肺炎，应坚持以中医理论为基础，积极与现代或西医结合，相得益彰，运用现代医学。科学技术更全面、系统、深入地探索病毒性肺炎与中医药的作用和机制，深入分析病毒性肺炎症候特征，统一症候分类标准，进一步规范和统一辨证和疗效评价标准，促进临床和科研工作的交流，运用新的诊断技术，防止误诊漏诊。并在临床研究过程中以规范的方式建立积极的药物控制，以提高中医治疗的可信度。今后小儿支原体肺炎的中医治疗理论和临床应用应特别注意加强实验研究，尤其是有效的中药复方。这样，中医才能更好地以辨证施治，科学规范地治疗小儿支原体肺炎患儿。

小儿支原体肺炎感染后病程较长，常发生慢性咳嗽，严重损害儿童健康。TCPM以中医理论为指导，处方选择严谨，配伍适宜。经长期临床应用，是一种有效、简便、价廉的方剂。采用科学的制备工艺加工而成，治疗效果好，副作用少。儿童用药的剂型多为颗粒剂和液体制剂，口感好，服用方便。