脂质运载型前列腺素D合成酶在围手术期认知功能障碍中的作用

刘婷 综述 张英 审校

西南医科大学附属中医医院麻醉科（泸州 646000）

围手术期神经认知功能损害（PND）指经历手术和麻醉的病人在数周到数月出现的认知功能损害[1]，表现为认知和感觉方面的神经认知功能的下降[2]，PND可延长病人的住院时长，影响病人的生活质量，并可增加死亡风险[3-4]。年龄和术前存在的神经认知损害是重要的危险因素[4-8]。术后短期内发生的PND 表现为术后谵妄（postoperative delirium，POD）,长期影响表现为术后认知功能障碍（postoperative cognitive dysfunction，POCD）[3,9]。在接受麻醉和非心脏手术的术前认知良好的病人中，约有12%会在手术后出现认知功能障碍的症状[10]。虽然近年来对于PND 的研究较多，但PND 的机制尚不完全清楚。L型前列腺素D合成酶（lipocalintype prostaglandin D synthase，L-PGDS）是脂质运载蛋白超家族成员的一种分泌性脂质转运蛋白，在人脑脊液中含量丰富，数量仅次于白蛋白的蛋白质[11]。LPGDS已被证实可表达于多种神经细胞，且在多种神经退行性疾病中表达增高，具有抗胶质细胞毒性及神经毒性分子的“清道夫”作用[12]。鉴于其在中枢神经系统疾病中的作用，推测其在PND 的疾病进程中可能也起着重要作用。

1 L-PGDS、PND与Aβ

1.1 PND伴随Aβ的升高

Aβ 是一种由36～43 个氨基酸组成的肽，通过β-分泌酶和γ-分泌酶裂解淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）产生[13-15]。近年来，研究证实术后发生PND的病人血液或脑脊液中的Aβ水平增高[16-18]，并表明Aβ是术后认知功能下降的独立危险因素[19-20]。在一项随机双盲对照研究中，在不同麻醉药物作用下接受手术的病人血浆中Aβ 水平均较术前有不同程度的升高，且异氟烷麻醉较异丙酚、七氟烷引起的Aβ 升高更明显，同样的，在术后第1 d 和术后第3 d，接受异氟烷麻醉的病人POCD 发生率较接受异丙酚、七氟烷麻醉的病人高[16]，提示Aβ 的升高与PND 的发生有关，并与全麻药物种类有相关性。ZHANG 等[21]也证实接受异氟烷麻醉的手术病人手术后24 h 脑脊液Aβ 水平升高，此外，XIE 等[22-23]的动物实验发现异氟烷可能诱导caspase 活化和凋亡，增加β 淀粉样蛋白前体蛋白裂解酶（β-site amyloid precursor protein cleaving enzyme，BACE）活性，增加Aβ 水平并引起神经损伤，七氟烷也有类似作用，但异丙酚可抑制异氟醚引起的Aβ 升高，从而减少神经毒性。

1.2 Aβ毒性的可能机制

Aβ 组装的寡聚物具有很强的神经毒性[24-25]，可损害突触，影响神经元的信号传递，还可诱导形成神经元突触长时程抑制[26-27]。除Aβ 自身毒性作用外还可通过影响tau蛋白产生神经毒性。tau是一种微管相关蛋白，磷酸化异常的tau 蛋白聚集使神经纤维缠结，微管稳定性降低[28-29]，进而导致神经元死亡和严重的认知能力下降[30]。在“tau轴假说”中，tau蛋白可通过与非受体酪氨酸激酶FYN 相互作用使N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）敏感，并使一直与Aβ 接触的神经元产生毒性反应[31]。

Aβ 还可通过引起线粒体功能障碍造成神经元损伤。Aβ 可能造成线粒体裂变，从而介导一氧化氮NO引起的神经元死亡，而线粒体分裂是神经退行性变的早期上游事件[32]。当线粒体受损时，神经元中的ATP产生减少，Aβ 诱导的氧化应激对神经传递、突触功能和认知功能（例如记忆力）产生负面影响，同时，线粒体功能障碍会使Aβ的积累增加，形成恶性循环[33]。

1.3 L-PGDS 抑制Aβ 聚集并清除过多的Aβ，介导线粒体功能

L-PGDS 又名β 印迹蛋白（β-trace）,是Aβ 蛋白主要的分子伴侣，与Aβ 的折叠、和清除存在密切关系。KANEKIYO 等[34]在他的研究中用硫黄素T 荧光法检测Aβ 聚集的结果表明L-PGDS/β-迹线在其生理范围（1-5 μM）内抑制Aβ的自发聚集。LOW等[35]的实验发现抗胆碱通过抑制L-PGDS 直接修饰Aβ 淀粉样蛋白形态可增强对神经细胞的毒性。KANNAIAN等[11]的细胞实验也表明L-PGDS 可抑制Aβ 的初级和次级成核从而降低原纤维含量，并发现L-PGDS 通过分解预先形成的Aβ原纤维表现出一种去聚合酶特性，推测可能是L-PGDS 与区域G25-G29建立了特定的相互作用从而分解Aβ原纤维。

有文献报道L-PGDS 可能通过解偶联线粒体中的氧化磷酸化链抑制星形胶质细胞的增殖和星形胶质细胞ATP的产生[36]。而迁移的神经胶质细胞也可能有助于Aβ 的迁移[14]，但本文中并未检测海马区Aβ 沉积情况，且尚无文献报告L-PGDS 对于神经元尤其是海马神经元的线粒体功能的影响。

2 L-PGDS、PND与炎症

2.1 炎症参与PND

手术和麻醉可引起机体的氧化应激，并可导致神经炎症，神经炎症可通过释放炎症因子导致神经元凋亡从而引起术后认知功能障碍和术后谵妄[11]。炎症可以干扰正常的海马神经功能并导致海马神经的损伤，从而影响记忆功能。已有大量研究证实炎症可能为PND病理机制之一[37-38]。

许多实验证实术后发生PND 的病人血清和/或海马组织中IL-1β，IL-6 和TNF-α 等炎症因子有升高[16,39-41]，并伴随海马区神经元凋亡增加[42]。WANG 等在POCD 模型大鼠给予了COX-2 抑制剂帕瑞昔布后，海马组织中的TNF-α、IL-1β和IL-6等炎症介质较少，且大鼠海马区神经元病理改变较对照组轻、凋亡数量较少[43]，说明炎症在引起认知损伤中发挥作用。孙啸云等[40]的动物实验中，麻醉和手术后IL-1β、活化的caspase-3 含量明显升高,神经核抗原阳性细胞数量减少，提示麻醉、手术会增加海马炎症反应和细胞凋亡,并减少神经元的数量。

ZHANG等[2]发现手术可以引起海马CA1区肥大细胞的显著增加，而脑肥大细胞激活后可通过MAPK 信号转导途径使小胶质细胞活化，产生炎症因子，导致神经元死亡，从而引起大鼠记忆和认知功能的损害。另外，手术后的小鼠星形胶质细胞中趋化因子CCL2 上调，增加了活化小胶质细胞中趋化因子CCR2 的表达，并诱导了学习和记忆障碍[44]，该研究证明星形胶质细胞可诱导小胶质细胞活化导致中枢炎症，在PND 的发生中有着重要的作用。

2.2 L-PGDS介导炎症

L-PGDS 可以促进前列腺素D2（prostaglandin D2，PGD2）的合成[45]，PGD2 及其代谢产物（prostaglandin J2，PGJ2）参与炎症过程。前列腺素是具有生理功能的不饱和脂肪酸，存在于哺乳动物组织和体液中，与细胞增殖分化凋亡有关，参与炎症、心血管疾病等病理过程[46]。L-PGDS 可以通过减少中性粒细胞向肺的浸润而减轻肺部炎症[47]。在对冠心病的一项研究中表明，流体剪切应力引起COX-2和L-PGDS的表达增高从而引起PGJ2 的显著释放，PGJ2 通过降低IL-1β 的转录，显著减少了单核细胞的迁移，并对迁移的单核细胞产生了明显的抗炎作用[48]。而HOKARI 的动物模型研究表明某些细胞表达L-PGDS，生成的PGD2 在结肠炎中起促炎作用[49]。

另外，L-PGDS 可通过MARCKS/Akt/Rho/Jnk 途径诱导神经胶质细胞迁移，从而导致肌动蛋白丝的形成增加和粘着斑[50]，增强神经胶质迁移和在大脑中的积累[51-52]，对神经胶质驱动的神经炎症具有病理学意义。然而，L-PGDS也可能通过介导线粒体功能抑制星形胶质细胞的增殖[36]。

在目前的研究中，L-PGDS表现出了抗炎和促炎两种作用,具体表现作用可能与作用的细胞和组织有关。但就PND而言，它在中枢神经系统中的作用，尤其是对于海马区神经元的影响，以及是否会通过调控胶质细胞引发海马组织的炎症是重点关注的问题，而这些需要实验进行进一步的探究。

3 L-PGDS、PND与神经元凋亡

PND 的发生与神经元的凋亡密切相关[2,53]，炎症因子、脑缺血缺氧、Aβ的沉积等都会引起神经元的损伤，而L-PGDS 可以通过多个途径发挥抗神经元凋亡作用。

L-PGDS可在多种神经细胞中表达增多，特别是成熟的少突胶质细胞，且在抑制神经细胞凋亡中有着重要作用[12]。如前述，它可通过抑制Aβ 的聚集、清除过多的Aβ、抗炎等作用抗神经元凋亡，从而改善认知。此外，GONZALE 等[51]的研究发现地塞米松可以通过激活L-PGDS-PGD2-DP1信号通路的激活上调pERK-44从而在新生儿脑缺血/再灌注损伤中发挥脑神经保护作用。但目前没有在老龄脑缺血/再灌注大鼠模型中进行研究。另有一项研究也表明，迷走神经刺激可以通过增强L-PGDS 的表达，使促凋亡因子Bax 和Caspase-3裂解水平降低以及抗凋亡因子Bcl-2水平升高，减少神经元凋亡[52]。FUJIMORI[54]的研究表明，L-PGDS通过NF-κB上调L-PGDS的表达来保护百草枯处理过的神经瘤细胞的凋亡，并认为L-PGDS 可能潜在地用于预防由氧化应激和凋亡引起的人类神经退行性疾病。L-PGDS还可通过清除活性氧来保护神经元细胞，可用于抑制氧化应激介导的神经退行性疾病[55]。TANIIKE[56]的研究发现L-PGDS是一种抗凋亡分子，可保护抽搐小鼠的神经元和少突胶质细胞免受凋亡。TANIGUCHI的研究推测L-PGDS具有防止神经元变性的保护作用，并认为L-PGDS 在退化神经元中的表达提示L-PGDS 作为早期应激蛋白起作用，以防止新生儿缺血缺氧性脑病脑中神经元死亡[56]。

虽然大量研究证实L-PGDS 具有神经元保护作用，但也有文献发现L-PGDS可能通过催化PGD2的形成及其代谢产物PGJ2 而发挥神经毒作用。有研究认为，用PGD2处理富含神经元的原代培养物可诱导细胞死亡，并且通过破坏L-PGDS基因来阻断PGD2的合成可保护神经元免受低氧损伤[57]。L-PGDS 对于神经元的不同作用可能取决于细胞的类型以及L-PGDS 的浓度，尚需更多实验研究L-PGDS的作用。

4 小结

随着医疗技术的发展和人口老龄化的进程，手术量越来越多，PND 也成为了医疗工作者不可忽视的问题。深入研究和阐明PND的发病机制，寻找行之有效、经济的防治药物和各种措施，以期加快发生PND 的病人的康复，减少住院时长和经济负担，也是医疗工作者的研究目的。L-PGDS 作为与多种中枢神经系统疾病有关联的酶，在目前的研究中已发现它可以通过协助Aβ进行折叠、清除沉积的Aβ、抑制神经元凋亡等功能改善认知和记忆功能。但目前尚无L-PGDS 如何参与PND 的病理过程、它对于PND 是否具有治疗作用以及改善PND具体机制的临床研究和基础研究。未来可通过相关研究进一步探究和炎症L-PGDS 在中枢神经系统中的作用机制，以期为进一步了解PND 的机制提供新思路，同时也为PND的防治提供新的策略，从而减轻PND带来的经济负担和社会负担。

（利益冲突:无）