血浆置换在肾病中的应用进展

储文文，杨沿浪

（皖南医学院弋矶山医院肾内科，安徽 芜湖 241001）

血浆置换是一种常用的血液净化方法，是指抽取患者血液后经血液置换机除去血浆或血浆中的有害成分，再给患者回输，并补充等量的置换液，以除去或减少血浆中的病理成分，达到治疗疾病的目的［1］。它包括单重血浆置换、双重血浆置换等方式。单重血浆置换即单膜血浆置换，仅使用一个血浆分离器，将患者的血浆和血细胞分离，弃去分离出的全部血浆，补充进去等量的新鲜血浆；双重血浆置换在单膜血浆置换的基础上，分离出的血浆再经过一个血浆成分分离器，使一些小分子成分回输到体内，弃去致病因子，节省了血浆资源［1］。血浆置换疗法在临床上应用范围十分广泛，涉及肾脏、神经、血液以及其他多个系统的多种疾病，尤其对难治性、危重症的救治作用突出。肾脏疾病多由免疫机制介导，清除体内的抗原、抗体、免疫复合物及炎性介质是血浆置换发挥作用的关键。本综述介绍了血浆置换在IgA肾病、局灶节段肾小球硬化（focal segmental glomerulosclerosis，FSGS）、抗肾小球基底膜（glomerular basement membrane，GBM）病、抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎（antineutrophil cytoplasmic antibody（ANCA） -associated vasculitis，AAV）、系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）、血栓性微血管病（thrombotic microangiopathy，TMA）及多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）等相关肾病中的研究进展。

1 IgA肾病

IgA肾病是全世界最常见的肾小球疾病，以系膜区IgA沉积为病理特征。IgA肾病中有5%～10%临床表现为急进性肾小球肾炎，称为新月体IgA肾病［2］。临床表现为上呼吸道感染后出现大量肉眼血尿，红细胞管型堵塞肾小管，血红蛋白及其产物通过氧化应激产生肾毒性对肾小管造成损伤，导致肾功能恶化［3］。IgA肾病发病可能与黏膜免疫反应有关，异常增多的IgA1（铰链区O-糖链末端半乳糖缺失）诱导自身抗体IgG产生，并形成免疫复合物，与系膜细胞结合，激活C3a、C5a、C5b-9等补体成分，引起系膜细胞损伤，导致肾小球硬化和间质纤维化。IgA肾病进行血浆置换的目的是清除循环IgA、IgA免疫复合物和C3a、C5及可溶性C5b-9等补体成分［4］。Xie等［4］在病例对照研究中发现，平均接受7次血浆置换，中位随访15.6个月，血浆置换组（联合免疫抑制治疗）12例患者中有6例脱离透析，而只接受免疫抑制治疗的对照组患者全部依赖透析，且血浆置换组患者治疗后的血清IgA-IgG免疫复合物、血清及尿补体水平显著下降，血浆置换可以提高重症IgA肾病的肾脏恢复率。北京大学第一医院在新月体IgA肾病与新月体过敏性紫癜肾炎的临床研究中发现，血肌酐≥570 μmol/L时患者难以脱离透析，而联合血浆置换治疗可以改善预后，血肌酐、肾小管萎缩、间质纤维化是影响两种疾病预后主要的危险因素［5］。

2 FSGS

FSGS是儿童及成人激素抵抗型肾病综合征的常见病因，激素和免疫抑制治疗为一线治疗。30%～40%的异体肾移植患者发生FSGS，因FSGS复发导致移植肾失功再次移植后的复发率则高达80%～100%［6］。FSGS复发是由于血液中存在循环因子增加肾小球滤过膜通透性，可溶性尿激酶型纤溶酶原激活剂受体（soluble urokinase-type plasminogen activator receptor，su PAR）是近些年研究的可能引起FSGS的循环因子，su PAR主要通过激活足细胞整合素αVβ3引起足细胞损伤，而足细胞是维持肾小球滤过屏障重要成分［7］。当肾移植术后FSGS复发时，除激素、环磷酰胺治疗外，需结合血浆置换治疗，血浆置换可以有效清除循环因子，以防移植肾失功［6］。在Allard等［8］的一项临床研究中，12例儿童使用免疫吸附治疗肾移植术后早期FSGS复发，其中10例有应答，在免疫吸附开始后的前10个疗程内监测蛋白尿减少。肾移植术后FSGS复发应用血浆置换治疗，71%的患者能达到部分或完全缓解［9］。Alasfar等［10］提出血浆置换作为移植前预防性治疗在一定程度上能够改善预后。一项单中心试验研究发现，在原发病为FSGS的肾移植患者中FSGS频繁复发，预防性血浆置换可有效避免FSGS复发，及时诊断和基于血浆置换的方案能使一半以上的患者得到缓解［11］。一项Meta分析显示，血浆置换联合利妥昔单抗或血浆置换疗法治疗肾移植术后FSGS复发，可达到72.7%的缓解率，监测尿蛋白和血肌酐水平下降，但仍需随机对照试验来论证结论［12］。

3 抗GBM病

抗GBM病是免疫介导性疾病，针对肾小球和肺泡基底膜Ⅳ型胶原α3链NC1域原位抗原产生抗体，形成免疫复合物，并激活补体，导致肾脏和肺部损伤［13］。大部分患者表现为急进性肾小球肾炎，40%～60%合并肺泡出血，称为goodpasture综合征［13］。抗GBM抗体是该病的致病性抗体，治疗在于血浆置换清除循环中的抗体及免疫抑制治疗减少抗体产生。对于抗GBM抗体和抗中性粒细胞胞浆抗体双抗体阳性的病例，按照抗GBM病进行治疗［14］。

血浆置换最早在20世纪70年代初被应用于治疗抗GBM病，治疗前血肌酐小于500 μmol/L的患者应用血浆置换可明显改善肾脏预后，合并肺出血者，血浆置换可以使肺出血停止，显著减少因大咯血而导致的患者死亡［15］。有研究发现，血浆置换可以有效清除循环中的抗GBM抗体，抗体能否转阴主要取决于诊断时的抗体水平；血浆置换的次数与肾脏预后没有显著的相关性，诊断时血肌酐的水平是患者进展至终末期肾脏病（ESRD）的独立危险因素［16］。血浆置换作为抗GBM疾病的一线治疗方法，指南建议使用5%人血白蛋白注射液进行血浆置换，每天4 L，侵入性操作（如肾活检）3 d内或肺泡出血患者需输注新鲜人血浆（300～600 ml），持续治疗14 d或抗体水平完全控制，若抗体水平升高，需再次给予血浆置换治疗［17］。赵燕等［18］研究表明，在不同血浆置换方式的选择方面，实施选择性双重滤过血浆净化能够有效降低抗GBM抗体水平，缩短治疗时间，提高有效率。

4 AAV

AAV包括肉芽肿性多血管炎（granulomatous polyangiitis，GPA）、显微镜下多血管炎（microscopic polyangiitis，MPA）和嗜酸细胞性肉芽肿性多血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA），是一组以节段性坏死性多血管炎为特征的系统性炎症性疾病。AAV可有多系统受累表现，64%～85%的AAV累及肾脏，肾脏受累半数以上表现为急进性肾炎，以寡免疫复合物沉积伴新月体形成为病理特征，肺部受累可有肺出血表现［19］。ANCA是一种以中性粒细胞和单核细胞胞浆成分为靶抗原的自身抗体，胞浆型cANCA的主要靶抗原是蛋白酶3（proteinase 3，PR3），环核型pANCA的主要靶抗原之一是髓过氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）。血浆置换用于治疗AAV是基于血浆置换可以有效清除ANCA这一致病抗体，并清除炎症介质，减少组织损伤［20］。

一项回顾性研究发现，血浆置换治疗AAV和肺出血的患者有临床获益［21］。国内研究显示激素冲击联合血浆置换治疗AAV的疗效显著，较单纯激素冲击治疗有更优的ANCA清除和肾功能改善效果，且安全性较高［22］。MEPEX研究纳入了137例血肌酐超过500 μmol/L或需要透析的AAV病例，52%的病例为MPO-ANCA，48%为PR3-ANCA，与大剂量激素冲击治疗（甲泼尼龙静脉每天注射1 g，连续3 d）相比，口服激素、环磷酰胺联合血浆置换治疗增加了3～12个月的肾脏缓解率，但2组生存获益无差别［23］。经过4年的中位随访时间，血浆置换对患者生存获益并不明显［24］。PEXIVAS研究组的最新一项RCT研究，纳入704例AAV伴肾脏损伤［肾小球滤过率＜50 ml/（min·1.73 m2）］或肺出血患者，均经过诱导缓解治疗（激素联合环磷酰胺或利妥昔单抗），以患者死亡或者到达终末期肾脏病为终点，中位随访2.9年，血浆置换组（14 d内进行7次血浆置换）与单用激素免疫抑制剂组比较，血浆置换并没有降低严重AAV患者死亡或终末期肾脏病的发生率［25］。梅奥诊所的一项回顾性研究纳入252例AAV伴严重肾损伤［肾小球滤过率＜30 ml/（min·1.73 m2）］患者，接受环磷酰胺或利妥昔单抗作为诱导缓解治疗，其中51例接受血浆置换，组间比较组织学无差异性（222例患者行肾活检检查），血浆置换对AAV患者6个月的缓解率及18个月和24个月的肾脏存活及生存无显著益处［26］，与PEXIVAS结论一致。血浆置换对AAV的治疗仍存在争议。

5 SLE

SLE是一种累及多系统的慢性自身免疫性疾病，约有50%患者肾脏受累，肾脏受累与并发症和死亡率增加相关［27］。发病机制涉及循环自身抗体、免疫复合物和补体沉积导致细胞和组织损伤。抗核抗体、抗双链DNA抗体阳性有利于明确诊断，低补体水平和高滴度的自身抗体提示疾病活动。基于血浆置换清除抗体、免疫复合物、补体及炎症介质的作用，对于严重或难治性SLE患者，血浆置换可以作为治疗的选择之一，血浆置换为免疫抑制治疗减少抗体产生的起效过程赢得时间［28］。Loo等［29］的研究表明血浆置换与免疫吸附均可降低狼疮活动评分。2018年英国风湿病协会指南推荐血浆置换用于狼疮合并以下情况：难治性全血细胞减少、血栓性血小板减少性紫癜、严重神经系统受累或灾难性抗凝脂抗体综合征［30］。王悦至等［31］研究发现，在狼疮性肾炎伴血栓性微血管病的治疗方面，免疫抑制治疗联合双重血浆置换能增加近期摆脱肾脏替代治疗患者的比例，显著改善有严重肾功能损伤患者的远期肾脏存活率。Chen等［32］研究发现，血栓性微血管病是狼疮性肾炎肾衰竭的独立危险因素，血浆置换对改善预后没有明显效果。目前血浆置换对SLE的疗效仍需进一步大型研究证实。

6 TMA

TMA以微血管溶血性贫血、血小板减少和微血栓形成导致脏器损害为主要临床表现。溶血性尿毒症综合征（hemolytic uremic syndrome，HUS）、血栓性血小板减少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP）是两类经典的TMA，也是引起急性肾损伤的重要原因。血浆置换为这两种疾病的一线治疗方法。HUS包括腹泻相关性HUS，与细菌感染密切相关，治疗通常遵循急性肾损伤的支持治疗为主；无腹泻的HUS又称不典型HUS，为补体介导的TMA，典型表现为微血管溶血、血小板减少和急性肾损伤，系由编码补体旁路途径的调节蛋白基因异常，如H因子、膜辅蛋白、I因子基因突变，引起补体旁路途径异常活化，引起细胞损伤和微血栓形成，导致疾病发生［33］。血浆置换可以清除抗体及突变的补体成分，结合免疫抑制治疗发挥作用。Cao等［34］回顾性研究发现，C5单克隆抗体依库丽单抗联合血浆置换治疗优于单用血浆置换。TTP是由于ADAMTS13缺陷或抗ADAMTS13抗体的存在导致活性下降，血浆置换为治疗该病的首选方法，临床怀疑TTP时，应启动血浆置换治疗，复发性TTP患者使用激素免疫抑制剂治疗时，可以联合血浆置换治疗，每天置换1～1.5个血浆容量直到血小板计数正常，溶血消失［35-36］。

7 MM

MM是浆细胞的恶性肿瘤疾病，分泌单克隆免疫球蛋白或其片段M蛋白（游离轻链），同时伴有广泛的溶骨病变及贫血、感染、肾功能损害等临床表现。急性肾损伤是MM的常见并发症，与短期死亡率升高呈相关性。MM导致管型肾病，尿游离轻链不仅引起肾小管堵塞，还可通过NF-κB炎症通路造成对肾小管的直接毒性作用［37］。蛋白酶体抑制剂硼替佐米治疗MM，能够迅速降低血游离轻链的水平，具有肾脏保护作用。合并严重肾损害时，单靠药物治疗，病情难以控制，联合血浆置换可挽救生命。

上海瑞金医院一项单中心回顾分析研究表明，MM合并急性肾损伤的患者，血浆置换组的肾功能完全缓解率高于未进行血浆置换组［38］。有关MM伴发急性肾损伤治疗的系统综述总结发现，血浆置换较药物治疗组脱离透析的比例较高，肾功能恢复在血浆置换组有优势，但没有明显的生存获益，也缺乏大型临床试验证据论证，因此不建议单用血浆置换治疗MM［39］。Vedran等［40］研究显示，在MM并发急性肾损伤的29例患者中，硼替佐米联合血浆置换比单用硼替佐米治疗血游离轻链下降明显，采用3次及以上的血浆置换长期生存率优于2次血浆置换；对于MM患者血浆置换必须结合药物化疗才能提供肾功能较长时间的恢复期，提高患者生存率。

除上述疾病外，血浆置换在淀粉样变性、冷球蛋白血症等疾病并发的肾功能损害中也有所应用。应用血浆置换救治重症肾病不可或缺，但在长期生存获益方面仍有争议，因此不能忽视针对病因的处理及必要的药物治疗。