良性前列腺增生的危险因素

黄庄楷，何学军

（汕头大学医学院第一附属医院泌尿外科，广东 汕头 515041）

良性前列腺增生（benign prostattic hyperplasia，BPH）是中老年男性最常见的泌尿系疾病之一，临床上BPH表现为尿频、尿急、夜尿增多及排尿困难等下尿路症状（lower urinary tract symptoms，LUTS），疾病进一步进展则可能出现肾积水，甚至是肾脏功能损害等情况。目前国内外的研究一致公认，年龄以及雄激素是BPH发生发展的重要危险因素，而其他许多可能引起疾病进展的危险因素，目前国内外研究尚未达成共识。本文对近年来关于研究BPH发病及进展的相关危险因素的文章进行总结如下。

1 代谢综合征

1.1 高血压

高血压作为中老年男性多发的慢性疾病，与BPH之间存在着一定的联系。国内的临床统计研究发现，合并高血压的BPH患者国际前列腺症状评分（international prostate symptoms score，IPSS）较正常血压者更高，且LUTS严重程度与24 h平均脉压及白昼平均脉压呈正相关[1]。通过使用尿道前列腺电切术，国内研究者在合并高血压的BPH患者的前列腺中发现，α1A亚型受体水平明显升高[2]。因此可以推测，高血压会上调前列腺平滑肌内α受体数量，使其收缩功能增强。其次，BPH及高血压均与血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）关系密切。高血压患者体内血流动力学改变，血管内皮功能受损，故血清VEGF含量明显升高。1项对于增生前列腺组织微血管密度的研究发现，BPH合并高血压患者前列腺组织中VEGF的表达及微血管密度较单纯BPH者更高[3]。结果说明由VEGF介导的组织内新生血管形成对BPH的进展起着重要的作用。

1.2 糖尿病

糖尿病作为中老年人群常见的慢性代谢性疾病，其与前列腺增生的关系也值得深究。胰岛素抵抗是2型糖尿病的主要发病机制之一，由此引发的高胰岛素血症可能对BPH有促进作用。Vikram等[4]进行的实验中使用高脂饮食诱发大鼠胰岛素抵抗及高胰岛素血症，通过比较发现，高脂饮食组大鼠前列腺体积明显增大，且对α肾上腺素能受体激动剂的敏感度明显升高。在进行吡格列酮治疗后，前列腺体积较前缩小，这提示体内高胰岛素对BPH有促进作用。有趣的是，国外研究发现，在中老年的2型糖尿病男性患者体内，随着胰岛素水平的升高，总睾酮和游离睾酮水平却随之降低[5]。因而目前关于高胰岛素与BPH进展之间的关系尚未明确。

胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor，IGF）是一种在分子结构上与胰岛素类似的多肽。国内实验将前列腺细胞中的IGF-1进行基因敲除处理后发现，细胞的增殖周期都停止在G0/G1期，细胞的上皮间质转化过程也被抑制，同时促进了细胞的凋亡[6]。由于胰岛素与IGF-1的结构同源性，高胰岛素血症可能激活IGF后续的MAPK/AKT/cyclin D通路，进而促进前列腺细胞增殖分化。

1.3 肥胖

肥胖作为代谢综合征的一种典型表现，同样与BPH关系密切。对于两者的关系也有学者进行研究，结果发现在肥胖小鼠的前列腺组织中可检出更高水平的Toll样受体9，而且前列腺肌肉收缩性增强。同时在肥胖小鼠前列腺组织中检测出更高水平的高迁移率族蛋白B1，它作为一种损伤相关的分子模式激活体内免疫应答，参与前列腺的慢性炎症过程[7]。这表明肥胖可能通过影响前列腺肌肉的收缩性及促进前列腺炎症的发生来参与BPH的进展。

2 炎症因素

慢性前列腺炎以及BPH作为中老年男性常见的前列腺疾病，两者存在密不可分的联系。前列腺症状的药物治疗研究数据显示，在BPH患者的活检标本中，40%伴有慢性炎症的浸润，且这些患者血清中的前列腺特异性抗原（prostatic specific antigen，PSA）及前列腺体积均高于无炎症患者[8]。

在前列腺组织浸润的炎性细胞中，巨噬细胞是其中重要的一环，Yang等[9]的研究发现，在巨噬细胞与前列腺细胞共培养标本中可观察到更高的细胞增殖率及细胞集落形成，蛋白印迹分析还发现，细胞中抗凋亡蛋白Bcl升高，而促凋亡蛋白Bax水平降低，表明巨噬细胞可能通过抑制细胞凋亡的方式促进前列腺细胞增殖。

此外，T淋巴细胞在BPH进展中也有着重要作用。Yang等[10]的研究发现，BPH患者的前列腺上皮区可见大量CD8+T细胞浸润，与此同时，T细胞浸润区域的前列腺上皮细胞表达出更高水平的增殖细胞核抗原。这种促进作用可能与趋化因子CCL5等因子相关。Meng等[11]的研究同样发现，BPH患者前列腺间质增生程度、前列腺体积及血清PSA水平与T细胞浸润的程度存在正相关关系，而与B细胞浸润程度的相关性则不显著。

另有研究提出BPH与转化生长因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）相关。TGF-β1可能通过调节成纤维细胞等的生长以及炎症因子的释放来调节前列腺细胞的增生与分化。Funahashi等[12]研究者对此进行了动物实验验证，向小鼠前列腺注射福尔马林诱发炎症，与对照组相比，前列腺上皮细胞中雄激素受体（androgen receptor，AR）及雄激素相关应答基因的表达水平明显上升。同时发现实验组前列腺间质中TGF-β1的染色呈强阳性，因而推测前列腺无菌性炎症引起的TGF-β1升高可能通过增强雄激素的作用来刺激前列腺增生。近期的国内研究发现，在TGF-β1作用下，lncRNA DIO3OS在BPH患者的前列腺组织中过量表达，通过上调结缔组织生长因子及锌指转录因子，刺激前列腺细胞的上皮间质转化过程[13]。

3 激素

3.1 雄激素

雄激素是目前国内外公认的BPH进展危险因素之一。临床统计研究发现，人体内雄激素水平与前列腺体积呈正相关[14]。睾酮在5α-还原酶的作用下转换为对AR有更高亲和力的双氢睾酮（dihydrotestosterone，DHT），而高基线水平的DHT可能预示着高BPH的风险[15]。除此之外，AR的作用也不可忽视。实验发现，BPH组织与正常前列腺组织相比，AR表达水平升高（以AR-V4亚型为主）[16]。将AR基因敲除的小鼠前列腺基质成纤维细胞与前列腺上皮细胞（BPH-1细胞）进行共培养后发现，BPH-1细胞增殖受到抑制，且组织内多种生长因子也明显减少[17]。

随着年龄的增加，老年患者睾丸功能下降，分泌的睾酮也随之减少，而BPH的进展却与之相矛盾。国外1项临床实验对受试者进行“暂时性药物去势”后发现，尽管患者血清睾酮水平下降约94%，但前列腺细胞增殖程度及前列腺组织内DHT含量无明显下降[18]，可以推测在老年BPH患者体内，尽管血清睾酮水平下降，但前列腺内AR与DHT的结合达到饱和状态。因而BPH进程并未因血清睾酮下降而停滞。

3.2 雌激素

动物实验发现，成年小鼠在注射雌激素后出现前列腺上皮细胞增生等表现[19]。表明雌激素可能有促进前列腺细胞增殖的作用。国内实验在前列腺基质细胞培养基中加入雌二醇，发现雌二醇明显促进了原代细胞的增殖，而在加用雌激素受体阻滞剂后增殖作用被明显抑制。此外，在加入雌激素培养的BPH细胞内，CCR3/4、CD40L等炎症因子水平升高，提示雌激素可能通过促进前列腺炎症而导致前列腺增生疾病进展[20]。

4 不良生活习惯

4.1 吸烟

吸烟可能通过影响体内睾酮的合成来促进BPH的发生。研究发现在吸烟者体内总睾酮及游离睾酮水平较非吸烟者更高[21]，进而使体内DHT水平升高，促进BPH疾病的进展。同时与非吸烟者相比，吸烟BPH患者血清中检出更高水平的丙二醛、白细胞介素-8等氧化损伤标志物及炎症因子[22]，进而可以推测，吸烟可能通过诱导前列腺慢性炎症的产生来促进BPH的进展。

4.2 饮酒

研究发现，轻至中度饮酒（0.1～29 g/d）的BPH患者有更低的概率患上中重度LUTS，而大量饮酒者（≥30 g/d）中重度LUTS的发生率明显升高。患者LUTS的加重可能与体内高密度脂蛋白水平上调相关[23]。通过上述研究可以推测，少量适度饮酒可能可以作为LUTS的保护素，而过量的饮酒则可能加重LUTS。目前饮酒对于前列腺增生疾病进展的影响尚无定论，仍需进一步研究。

5 遗传因素

单核苷酸多态性在BPH的遗传性研究中被多次强调。临床BPH治疗中常用5α-还原酶抑制剂阻碍睾酮转换成更高活性的双氢睾酮，研究发现SRD5A1及SRD5A2是体内Ⅰ，Ⅱ型5α-还原酶的编码基因，其中SRD5A1中rs6884552、rs3797177与IPSS评分相关，SRD5A2的rs523349、rs9332975与前列腺体积大小相关[24]。

综上所述，BPH危险因素多种多样。除了雄激素及高龄这两种公认的首要危险因素之外，包括高血压、糖尿病、肥胖在内的代谢综合征，前列腺慢性炎症，体内雌激素水平，吸烟饮酒等不良嗜好均与BPH的发生进展密切相关。