川崎病心血管后遗症的超声研究进展

王 锐，尹立雪，2△

(1.遵义医科大学，贵州遵义 563006；2．四川省医学科学院·四川省人民医院超声医学研究所，超声心脏电生理学与生物力学四川省重点实验室，四川 成都 610072)

川崎病由日本医生川崎富作率先开始研究并发表相关医学论文，其主要临床表现，如高热>5天、眼结膜炎、黏膜炎、体表躯干多处皮疹及单侧颈部淋巴结非化脓性肿大均与皮肤和黏膜下血管发生炎性改变及淋巴结受损有关，因此川崎病又被称为皮肤黏膜淋巴结综合征(mucocutaneous lymphnode syndrome，MCLS)。有研究表明，近年来川崎病在我国乃至全球的发病率持续上升，其所导致的冠状动脉损伤(coronary artery lesions, CAL)已经超过风湿热，成为儿童最为常见的获得性心脏病[1]，极大地降低了川崎病患儿日后的生活质量。尤其在新型冠状病毒肺炎(Corona Virus Disease 2019，COVID-19)疫情期间，多个国家的儿童出现的类川崎病样症状更是引起了全世界研究者的广泛关注[2]。本文拟对当前评价川崎病患儿心血管后遗症的主要超声诊断技术进行综述。

1 川崎病病因与血管损伤机制

自1967年川崎病的概念提出以来，全世界学者已经做了大量关于川崎病的基础研究，但其病因与血管损伤机制到目前为止仍不明确。多数研究者赞同的观点是，川崎病的发病与遗传、感染及免疫炎症反映密切相关[3]。COVID-19全球大流行期间，意大利、美国和英国都有关于新型冠状病毒(SARS-COV-2)感染儿童出现杨梅舌、双眼球结膜充血、皮疹、颈部淋巴结肿大等川崎病样症状的报道[4]。但SARS-COV-2是否与川崎病发病相关仍然需要更加深入的研究。

【基金项目】四川省科技厅项目(编号：2018JY0649)

△通讯作者

CAL的严重程度在一定程度上决定了川崎病的严重性，对于冠状动脉的损害，学者们普遍认为可能与血管内皮细胞损伤、血管弹力蛋白与血管壁结构蛋白酶降解及负向调节T细胞活化有关[5]。血管内皮细胞损伤与白细胞介素-1β、肿瘤坏死因子、成纤维细胞生长因子及中性粒细胞表面粘附分子在体内的表达升高并靶向作用于内皮细胞密切相关[6，7]。值得一提的是，肿瘤坏死因子除参与血管内皮细胞损伤的进程以外，还可以导致血栓的形成以及冠状动脉瘤的发生[8]。

2 超声心动图

超声心动图被认为是川崎病最为重要的辅助检查手段，经胸超声心动图(transthoracic echocardiography，TTE)结合组织多普勒显像、斑点追踪成像(speckle tracking imaging，STI)、实时三维超声心动图(real time three dimensional echaocardiography ，RT-3DE)及血管超声等技术可以对川崎病患儿心肌节段性运动不良、心肌缺血及血管结构和功能损伤进行有效的评估。

2.1 川崎病血管结构损伤的评估

2.1.1冠状动脉内径的直接测量 小儿皮下脂肪少且薄，透声性好，为TTE清晰的显示病变冠状动脉的位置及数量创造了良好的条件。目前临床上主要通过从左心室长轴切面、心尖四腔心和两腔心、剑突下四腔心等多个切面测量左冠状动脉主干、左冠状动脉前降支、左冠状动脉回旋支、右冠状动脉近段及中段的绝对值来评估冠状动脉的扩张程度，而CAL的严重程度往往也是评估川崎病患者严重程度最为重要的指标。值得一提的是，在正常儿童中存在着冠状动脉内径增宽的解剖变异，还有部分川崎病患儿虽然冠状动脉内径符合正常标准，但相比以前有明显缩小，也提示存在着CAL[9]。JCS/JSCS 2020 指南[10]指出,冠状动脉内径的直接测量仅适用于5岁以下儿童或者Z值无法获取的情况。此外，由于声窗的局限，TTE在检测冠状动脉分支远端和右冠状动脉时清晰度和敏感度欠佳[11],往往还需要结合其他的检测手段进行综合评价，例如，RT-3DE和冠状动脉造影等。

2.1.2冠状动脉Z值的评价 为避免患儿身高、体重、体表面积等因素对冠状动脉内径的影响，目前临床主要采用经体表面积矫正的冠状动脉内径标准值(Z值)来界定冠状动脉内径的变化。近年来，研究者普遍认为Z值可以比冠状动脉内径的绝对值更好的评估CAL的严重程度并且能够更大程度提高CAL的检出率[12，13]。日本Kobayashi数据库和加拿大Dallaire数据库是目前使用较为方便的Z值计算系统，由于Kobayashi数据库是基于日本儿童的体表面积及冠状动脉大数据而建立，更加适用于亚洲人群，因此我国部分医疗单位也采用日本数据。在临床工作中将患儿性别、身高、体重、冠状动脉内径输入(http://raise. umin.jp/ zsp/ calculator/)中的公式便可快速得出相应的Z值[14]，标准化后的Z值反映了个体偏离平均值的程度，AHA指出Z值≥2.5时便可诊断为冠状动脉扩张[9]。在左冠状动脉测量时并不需要将左前降支以及回旋支全部显示，而仅仅是开口处，这样绝大部分患者都能达到要求。另外，这样做可以使测量标准化，测量的可重复性更高。

2.1.3冠状动脉血流储备 研究[15]表明，川崎病患儿动脉内皮的结构和功能受到损伤以后，会导致血流储备减低和血流动力学异常。冠状动脉血流储备是反映冠状动脉为心肌供血潜力的重要指标[16]。Homoka等[17]发现冠状动脉造影检查呈阴性的川崎病患儿仍然有冠状动脉血流储备下降的现象，并且冠状动脉内多普勒还可以显示心肌灌注面积减小的部位，提示川崎病患儿存在着冠状动脉微循环功能障碍并且可能导致心肌缺血。考虑川崎病患儿都需要长期随访且患儿年龄小、对有创检查耐受差，并且有研究[16]指出，经胸超声冠状动脉血流显像与冠状动脉内多普勒在测量冠状动脉血流储备时具有良好的一致性。综合考虑，经胸超声冠状动脉血流显像技术更值得推荐。

2.1.4脉搏波传播技术 脉搏波传播技术(pulse wave velocity，PWV)是心脏搏动由主动脉沿动脉血管和血流向外周传播形成的，其传播速度与动脉的弹性呈负相关，常用的PWV有颈-股 PWV(carotid-femoral PWV，cfPWV)和臂-踝 PWV(brachial-ankle PWV，baPWV)两种方式，PWV作为动脉僵硬度的标志，是临床上重要的心血管事件的预测因子。Chien等[18]研究发现，与正常对照组和无CAL的川崎病患者相比， CAL消退的川崎病患者的最大摄氧量峰值较低，且与baPWV显著相关，提示baPWV反映的动脉僵硬度在CAL消退的川崎病患者中更为严重，mate分析也进一步证实了PWV可用于川崎病患者动脉功能的评估[19]。也有研究报道[20]，川崎病患者和正常对照组之间的PWV没有显著性差异(P>0.05)，但是研究者仍然在川崎病患者体内发现了更高的血管内皮损伤标记物。这些研究提示动脉僵硬可能对川崎病患者的心功能或亚临床表现产生不利影响，尤其是CAL消退的川崎病患者，而PWV技术则可以起到良好的预测作用。

2.2 川崎病心功能评估

2.2.1组织多普勒显像联合心肌做功指数 组织多普勒显像通过捕捉低速心肌运动信号并测量二尖瓣和三尖瓣瓣环的负向Ea(e′)波和Aa(a′)、等容收缩时间(IVCT)、等容舒张时间(IVRT)、射血时间(ET)，对心肌室壁运动的速度及方向进行直观的显示。有研究表明[21], 与正常对照组相比，川崎病急性期患儿二尖瓣侧壁处负向Ea(e′Lat)有明显降低，恢复期接近正常，而反映左室收缩功能的指标，如左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)川崎病组与正常对照组无明显差异，提示川崎病患儿左室舒张功能会比收缩功能更早的出现可逆性减低。国外多项研究发现[22，23]，低月龄患儿(以6个月为标准)和免疫球蛋白(IVIG)无应答组患儿侧壁处E /e′(E /e′lat)和室间隔处E /e′( E /e′sep)与对照组相比有显著降低。此外也有研究者发现，川崎病患儿急性期和恢复期的左心室Tei指数与对照组相比都有明显增加，但LVEF、FS、E/A等反映心功能的常规参数与对照组相比无显著性差异，提示Tei指数在反映心脏整体功能方面较传统参数有着明显的优势和敏感性[24]。以上研究表明，组织多普勒显像技术联合Tei指数可定量测量局部心肌舒张功能与整体心脏功能，并且对于IVIG干预治疗有着重要的指导意义。

2.2.2STI STI被广泛用于评价心肌的整体和局部的收缩及舒张功能，其最大的优点在于无角度依赖性，能够较好的标记心肌运动的轨迹。曾子倩等[25]采用左心室二维STI(2D-STI)技术对川崎病患者的左心室收缩功能进行研究发现，川崎病组左心室的应变参数如左心室中间段收缩期纵向峰值应变较对照组减低，且左室基底段至心尖心肌节段的纵向应变峰值递减规律消失，提示2D-STI可以有效的诊断冠状动脉左前降支、左回旋支节段病变。而三维STI(3D-STI)则可以克服2D-STI的空间限制性，在川崎病早期即可检出心肌节段运动的微小改变[26],可以比2D-STI更加可靠、直观的反映 川崎病患儿心肌功能。

2.2.3RT-3DE RT-3DE被认为是克服二维超声局限性的理想工具，它能准确的测量左右心室的容积和形态在心动周期中的动态变化，更为重要的是，RT-3DE可以显示室壁异常运动的具体部位及其心输出量和射血分数，可能最终成为观察临床观察心脏结构和评估心脏功能的标准手段之一[27]。陈晓旭等[28]对CAL组川崎病患者、无CAL组川崎病患儿和健康受试者进行M型超声和RT-3DE检查，RT-3DE测量结果显示CAL组患儿的LVEF低于无CAL组和对照组且3组间LVEF两两比较均存在统计学差异，而M型超声则未能发现无CAL组和对照组之间的显著性差异。此外，3组的心脏运动协调性分析显示：CAL组的左心室16节段达峰时间标准差(Tmsv16- SD)和左心室12节段达峰时间标准差(Tmsv12-SD)与无CAL组及正常组相比有显著增高，且无CAL组的Tmsv16-SD也显著高于正常组。同时，有研究者对处于不同时期的川崎病患者进行左心室收缩同步指数(systolic dyssynchrony index, SDI)的识别和量化，发现急性期川崎病患者及冠状动脉瘤患者的左心室16节段收缩不同步指数(16-SDI%)和12节段收缩不同步指数(12-SDI%)分别明显高于健康对照者及无冠状动脉瘤患者。值得注意的是，恢复期冠状动脉瘤患者的16-SDI%仍高于对照组，而无冠状动脉瘤患者的SDI则恢复正常[29]。以上研究表明，机械不同步在川崎病患者中普遍存在，CAL与左心室收缩功能障碍与不同步性增加密切相关，提示RT-3DE技术可以有效的评估川崎病患儿左心室整体和局部收缩功能且在量化川崎病患者心肌运动协调性方面有着独特的价值。

2.2.4速度向量成像技术(velocity vector imaging, VVI) VVI技术与组织多普勒显像技术都可以对左心室心肌局部功能进行定量评价。不同的是，VVI技术了结合STI、边界追踪及空间像素相干等技术对心肌组织进行连续2帧的速度和位移追踪，因此可以在克服组织多普勒显像技术角度限制性的同时实现对心肌长轴、短轴及圆周方向的收缩期峰值运动速度(Vs)、应变(ε)、应变率(SRs)等指标的测量，与组织多普勒显像相比具有明显的优势。陈莎莎等[30]采用VVI技术研究发现，川崎病急性期患儿心肌各室壁基底段、部分中间段和心尖段的功能有明显下降，还有文献[31]指出，左心室心肌局部功能受损甚至会早于左心室整体功能的下降，并且局部功能受损的范围与冠状动脉瘤的大小也有密切相关。综上研究认为，VVI技术对川崎病早期心功能改变的诊断具有良好的应用前景，但因为其是对二维灰阶图像进行分析，故对图像的质量和帧频都有较高的要求。

3 小结

综上所述， 综合运用多种超声心动图技术能够有效地评价川崎病造成的心血管系统结构及功能损害，动态观察川崎病的疾病进展，为川崎病治疗方案的明确和改善患儿预后提供重要的参考价值，极大的降低了心血管后遗症，如冠状动脉瘤等的发病率。尽管目前超声心动图诊断川崎病仍然存在诸多局限性，但其仍是川崎病最重要的辅助检查手段。在未来研究中，有必要将超声心动图与其他影像诊断技术联合，如负荷超声心动图、心脏磁共振成像、计算机断层血管造影、单光子发射计算机断层扫描，进一步的揭示川崎病患者的心血管系统损害，为川崎病患者提供个性化的治疗方案指导。