垂体腺瘤患者围术期糖皮质激素替代疗法的研究进展及争议

郭晓鹏，幸兵，连伟，马文斌

垂体腺瘤是中枢神经系统常见的原发性肿瘤类型［1］，临床常以氢化可的松为代表的糖皮质激素替代疗法作为垂体腺瘤患者围术期的常规治疗，以预防术后肾上腺皮质功能低下及肾上腺危象发生［2］。但近年随着临床对糖皮质激素不良反应认识程度的加深、对患者围术期激素动态变化研究的深入，并结合既往研究，致使垂体腺瘤患者围术期常规给予糖皮质激素替代疗法的做法受到质疑［3-5］。本研究就垂体腺瘤患者围术期糖皮质激素替代疗法的最新研究及争议进行综述，以期为垂体腺瘤患者围术期糖皮质激素的临床应用提供证据支持。

1 垂体腺瘤患者围术期糖皮质激素的应用现状

垂体腺瘤可根据肿瘤细胞分泌功能不同分为无功能型垂体腺瘤和功能型垂体腺瘤，其中功能型垂体腺瘤可根据激素分泌类型分为生长激素型垂体腺瘤（又称肢端肥大症）、促肾上腺皮质激素腺瘤（又称库欣病）、泌乳素型垂体腺瘤、促性腺激素型垂体腺瘤、促甲状腺激素型垂体腺瘤［6］。垂体腺瘤除可造成垂体功能亢进外，还可通过压迫正常垂体而抑制1条甚至多条下丘脑-垂体-靶腺轴的内分泌功能，进而导致垂体前叶功能低下［7］，严重影响患者的身体健康。手术治疗是垂体腺瘤（除泌乳素型垂体腺瘤外）的首选方案，但手术切除可能会对肿瘤周围的正常组织造成继发性损伤，极易并发垂体前叶功能低下［6］，其中下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic-pituitary-adrenocortical，HPA）轴功能低下对患者影响较大，该类患者血皮质醇水平较低，主要临床表现为乏力、恶心呕吐、低钠血症、心悸、高热、意识障碍，严重者出现死亡［8］。有研究报道了2例因围术期突然停用糖皮质激素而并发肾上腺皮质功能低下患者，均死亡［9-10］。基于垂体手术损伤理论，垂体腺瘤患者术后极易发生肾上腺皮质功能低下［11］。因此，从20世纪50年代起，以氢化可的松为代表的糖皮质激素逐渐成为垂体腺瘤患者围术期的常规用药，用以预防内源性皮质醇不足，防止因术后突发肾上腺皮质功能低下或肾上腺危象而导致严重全身并发症甚至死亡［12］。因此在临床治疗中，垂体腺瘤患者均于手术当天静脉补充糖皮质激素，术后口服糖皮质激素并缓慢减量，最终停用糖皮质激素。然而，随着临床对糖皮质激素不良反应认识程度的加深、对患者围术期糖皮质激素动态变化研究的深入，垂体腺瘤患者围术期常规应用糖皮质激素替代治疗的做法受到质疑，不同HPA轴功能的垂体腺瘤患者应用糖皮质激素的必要性有待商榷。

2 不同HPA轴功能的垂体腺瘤患者围术期应用糖皮质激素的国外研究及争议

2.1 促肾上腺皮质激素腺瘤 促肾上腺皮质激素腺瘤是一种与垂体腺瘤相关的促肾上腺皮质激素依赖性库欣综合征，HPA轴功能亢进，典型表现为满月脸、水牛背、向心性肥胖、骨质疏松、免疫力下降、水电解质紊乱、高凝状态等［13］，其治愈率高于其他类型垂体腺瘤患者，约75%以上患者可在术后即刻治愈，若患者术后晨起血总皮质醇水平＜5 μg/dl（＜138 nmol/L）或24 h尿游离皮质醇水平＞28 nmol且≤56 nmol（＞10 μg且≤20 μg）预示长期治愈［14］。促肾上腺皮质激素腺瘤患者常因术后皮质醇水平急剧下降而出现恶心、心悸等肾上腺皮质功能低下症状甚至肾上腺危象［4，14］。《成人垂体功能低下：内分泌协会临床操作指南》［15］建议促肾上腺皮质激素腺瘤患者在垂体腺瘤切除术后予以糖皮质激素替代治疗，直至其HPA轴功能恢复正常及症状消失，其氢化可的松每日总剂量推荐为15～20 mg；针对术后出现可疑肾上腺危象患者，氢化可的松每日总剂量推荐为50～100 mg；此外，对出院患者宣教肾上腺皮质功能低下的急救措施，建议其随身携带病情信息卡及应激剂量的注射用糖皮质激素。

2.2 合并肾上腺皮质功能低下的垂体腺瘤 由于垂体腺瘤的占位效应，导致正常垂体组织在受压后出现功能障碍，超过20%的垂体腺瘤患者在术前即伴有肾上腺皮质功能低下症状，术后远期随访发现约30%的患者因低皮质醇血症而需长期采用糖皮质激素治疗［16］。《成人垂体功能低下：内分泌协会临床操作指南》［15］指出，对于术前合并肾上腺皮质功能低下的垂体腺瘤患者，推荐术前即开始静脉应用应激剂量的糖皮质激素，术后逐渐减量；对于术后并发肾上腺皮质功能低下的患者，氢化可的松每日总剂量推荐为15～20 mg；针对术后出现可疑肾上腺危象患者，氢化可的松每日总剂量推荐为50～100 mg；此外，向出院患者宣教肾上腺功能低下的急救措施。

2.3 HPA轴功能正常的垂体腺瘤 除了促肾上腺皮质激素腺瘤及合并肾上腺皮质功能低下的垂体腺瘤患者外，其他类型垂体腺瘤患者术前HPA轴功能正常，但部分患者因肿瘤切除术中器械或能量设备对正常垂体组织细胞及其血液供应造成损伤而导致肾上腺皮质功能低下［17］。《成人垂体功能低下：内分泌协会临床操作指南》［15］对HPA轴功能正常的垂体腺瘤患者围术期是否应用糖皮质激素未做出明确指导。为了预防HPA轴功能正常的垂体腺瘤患者术后并发肾上腺皮质功能低下，多数医疗中心的神经外科在HPA轴功能正常的垂体腺瘤患者围术期常规给予糖皮质激素治疗［5，18］，而该类患者围术期是否必须应用糖皮质激素，不同研究的结果不同。

2015年，一项Meta分析纳入了1987—2013年发表的18篇文献共包含1 224例垂体腺瘤患者的相关数据，结果显示，垂体腺瘤患者术后血总皮质醇水平高于术前，术后早期肾上腺皮质功能低下发生率为0.98%～12.90%；与未应用糖皮质激素治疗的患者相比，接受常规糖皮质激素治疗的患者肾上腺皮质功能低下、尿崩症发生率并未增加，但该Meta分析纳入的文献均为回顾性研究，证据级别较低［18］。截至目前已有2篇随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）对上述研究结果进行了验证，2019年华盛顿大学圣路易斯分校医学院的Sterl团队发表了该领域第1篇RCT，该研究为单中心的非盲法RCT，共纳入43例HPA轴功能正常的成年垂体腺瘤或囊肿患者，以1∶1比例随机分为激素组和非激素组，激素组患者在麻醉诱导时给予氢化可的松100 mg及在术后给予地塞米松0.5 mg/次、4次，而非激素组不应用糖皮质激素治疗，结果显示，两组患者术后肾上腺皮质功能低下、尿崩症、高血糖发生率及住院时间无差异［5］，该研究的激素组患者在术后采用了地塞米松而非全程应用氢化可的松，但地塞米松并非生理性糖皮质激素，对HPA轴功能有较强的抑制作用，导致该研究结果的解读以及临床应用受到了限制。2020年，首尔大学医院Lee团队发表了第2篇RCT，该研究为单中心、双盲RCT，纳入了20～80岁HPA轴功能正常的无功能型垂体腺瘤患者42例，以1∶1比例分为激素组和对照组，激素组在麻醉前30 min给予氢化可的松100 mg，而对照组给予等量0.9%氯化钠溶液，两组术后均不给予糖皮质激素，结果显示，激素组患者麻醉诱导、切硬膜、切除肿瘤、手术结束时血总皮质醇水平及血糖水平均高于对照组，但两组患者术后肾上腺皮质功能低下、低钠血症及尿崩症发生率无差异，但该研究纳入样本量较少，故结果出现假阴性的概率较大；其次，仅纳入了无功能型垂体腺瘤患者，结论的推广范围有限；此外，未对氢化可的松进行缓慢减药，突然停药可能会造成激素戒断反应，进而影响治疗结果［3］。日本医科大学Hattori团队2021年发表了该领域最大样本量的临床病例分析，通过对来自日本多中心的1 813例垂体腺瘤患者的大规模调查显示，应用糖皮质激素与不应用糖皮质激素患者术后肾上腺皮质功能低下、尿崩症、低钠血症、脑膜炎发生率比较差异无统计学意义［4］。

上述2篇RCT结果表明，对于术前HPA轴功能正常的垂体腺瘤患者，围术期不补充糖皮质激素是安全的，但该2篇RCT存在样本量小、方案缺陷等问题［3，5］。因此，HPA轴功能正常的垂体腺瘤患者围术期是否必须采用糖皮质激素治疗仍有待大样本量的RCT进行验证。目前有1项（NCT04621565，https：//clinicaltrials.gov/）关于垂体腺瘤患者围术期应用糖皮质激素的RCT正在患者招募阶段。

3 不同HPA轴功能的垂体腺瘤患者围术期应用糖皮质激素的国内研究现状

对于术前合并肾上腺皮质功能低下的垂体腺瘤患者及促肾上腺皮质激素腺瘤患者，以氢化可的松琥珀酸钠为代表的糖皮质激素作为常规治疗药物；对于HPA轴功能正常的垂体腺瘤患者，无论术前是否存在垂体前叶功能低下，国内多数医疗中心在患者围术期均会常规给予糖皮质激素替代治疗，术后再缓慢减量至停药。目前国内已有多项研究表明了垂体腺瘤患者围术期并非必须应用糖皮质激素［19-21］。因此，对于近年来证实的垂体腺瘤患者围术期应用糖皮质激素得出了颠覆性结果，可见临床常规诊疗更新速度仍较慢。

4 小结

目前，国内外针对垂体腺瘤患者围术期常规应用糖皮质激素替代治疗仍是主流，对于促肾上腺皮质激素腺瘤、合并肾上腺皮质功能低下的垂体腺瘤患者，必须在围术期应用糖皮质激素替代治疗，该观点是统一的。但针对HPA轴功能正常的垂体腺瘤患者围术期是否必须应用糖皮质激素仍在讨论中，且尚缺乏指南对此进行明确指示。

作者贡献：郭晓鹏、幸兵进行文章的构思与设计，英文的修订；幸兵进行文章的可行性分析，负责文章的质量控制及审校，文章整体负责、监督管理；幸兵、连伟、马文斌进行文献/资料收集、整理；郭晓鹏撰写论文，进行论文的修订。

本文无利益冲突。