人工耳蜗植入抑制耳鸣与听觉中枢神经调控

杨仕明 王倩

耳鸣作为一种在耳内或头颅内自发产生的鸣响，一般分为客观性耳鸣和主观性耳鸣两大类。主观性耳鸣机制目前不明，且没有确切的客观记录手段，在治疗方面更有诸多困难。重度和极重度感音神经性聋患者行人工耳蜗植入(cochlear implant,CI)术前常伴有耳鸣(有报道范围在66%～88%[1])。已有研究发现，人工耳蜗不仅可帮助患者恢复听力，还可对耳鸣产生有效的抑制作用[2～4]，甚至有研究者建议对严重耳鸣的患者行CI以治疗耳鸣[5]。研究认为CI抑制耳鸣的机制包括电刺激神经理论和大脑皮层重塑理论等[6]。耳鸣患者的功能性脑成像显示，耳鸣与中枢听觉通路及非听觉脑区都具有相关性。绝大部分CI患者术前为慢性耳鸣[7],由于听力损失的发生时间大多很长，耳蜗去传入被认为是耳鸣的主要诱因，而中枢神经系统的后续变化被认为是耳鸣持续的原因，这一过程与神经可塑性有关[8]。另外，还有非听觉神经网络参与耳鸣的发生，其所起的作用包括：①额叶顶区的意识/注意；②压力/情绪神经网络，如前扣带回皮层、脑岛和杏仁核；③海马和海马旁区域参与症状感知、焦虑和相关痛苦的记忆/认知[9]。这些脑区研究很需要核磁检查，但CI术后行磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)检查的兼容性以及磁铁在影像图像上产生的伪影会给诊断带来困难[10]。为探寻人工耳蜗抑制耳鸣的机制需探索其他技术手段，本文拟从听觉中枢神经调控及其研究方法方面进行探讨。

1 CI电极植入对耳鸣的影响

有学者观察到CI电极插入对耳鸣产生影响，术前无耳鸣患者在术后出现急性耳鸣，发生率高达80%左右[11]。分析其机制，有学者认为急性耳鸣是由于听觉外周传输系统受到创伤,主要发生部位是耳蜗毛细胞[12]。毛细胞损伤后产生持久性去极化，使神经兴奋性增加、外周传入增加，导致听皮层产生异常信号[13]。耳部手术操作过程中，振动、噪声、电钻使用等都有可能引起外周传入系统受损，传入信息减少。特别在CI术中，电极插入内耳的过程引起内耳微环境改变，突触电活动受影响，从而引起中枢改变，导致急性耳鸣[14]。但待急性创伤期恢复之后，耳鸣大多可减轻或消失。此外，围手术期的精神心理因素所导致的边缘系统异常放电，以及禁食水后患者血压偏低等也可导致听觉外周灌注不足，从而引发CI手术后短时间内耳鸣加重。

2 CI开机对耳鸣的影响

以往研究更为关注CI术后耳鸣消失的患者群体，且大部分文章未明确区别耳鸣是在CI激活状态还是关机状态下消失的[15，16]。事实上，在关机状态下耳鸣未消失的状况占绝大多数(72.2%)，其中包括耳鸣较术前减弱、未变、加强，甚至术前没有耳鸣而术后出现耳鸣的情况[4]。王倩等[4]对开机6个月的CI患者进行观察，发现在人工耳蜗处理器关机状态下，27.8%(20/72)患者耳鸣完全消失；其余52例患者处理器开机状态对85.8%同侧及79.5%对侧耳鸣产生有效抑制作用；同时，耳鸣的严重程度可影响患者对人工耳蜗使用的满意度。Osaki等[17]通过正电子发射断层摄影术(positron emission tomography，PET)发现患者在耳鸣感知期间右侧小脑被激活；CI术后开机即对耳鸣产生抑制，从PET上可以看到右侧前中回及顶回(Brodmann 21、38区)有激活反应。

3 CI电刺激对听觉皮层的影响

既往研究结果显示，长期佩戴人工耳蜗可以对耳鸣产生稳定的抑制[1]，且单侧CI可抑制双侧耳鸣[3]。考虑到听觉中枢系统交叉传导的存在，有学者认为CI对对侧耳鸣的影响与听觉关联皮层内的可塑性变化有关[18]。神经科学学者提出：与耳鸣相关的神经变化始于耳蜗核，并延伸到听觉皮层和大脑以外的区域，导致中枢听觉结构中神经元的自发放电率和同步性增加[19]。CI电刺激亦有其固有频率，通过开机后长期刺激耳蜗听神经纤维达到有效抑制耳鸣。同时，CI术后听力改善对患者术前的负面心理状态，如：焦虑、抑郁等，可产生积极影响，从而改善与其相关的边缘系统和自主神经系统[20]，缓解耳鸣。

陈敏等[21]使用一种新型耳蜗外电刺激仪(extracochlear electrical stimulation,EES)电刺激耳鸣豚鼠的耳蜗，采用间隙预脉冲抑制声惊跳反射(gap-prepulse inhibition of the acoustic startle reflex，GPIAS)比率和耳鸣指数评估耳鸣；通过对囊泡谷氨酸转运体1(VGLUT1)和VGLUT2的免疫染色，分别评估耳蜗核不同亚区听觉和体感神经支配的可塑性；结果显示EES能显著降低豚鼠耳鸣的GPIAS比率和耳鸣指数，表明耳鸣行为表现降低；同时，EES逆转了耳蜗核异常的听觉体感神经支配。此外，Knipper等[22]发现耳鸣的产生与快速听觉纤维(fast auditory fiber)活动有关，当快速听觉纤维活动缺失时，听觉特异性回路中PV1中间神经元活动介导的前馈和反馈抑制受到影响，导致耳鸣出现。人工耳蜗电刺激可能重建强直抑制网络，从而抑制耳鸣，这种抑制性网络在缓慢听觉纤维受损后可增强听觉中枢通路(神经增益)中的听觉反应。

Song等[23]通过比较CI植入前后的定量脑电图(qEEG)研究耳鸣患者大脑皮层变化。与术前基线相比，CI处理器激活后显示患者δ频带的右侧听觉和眶额皮质(orbitofrontal cortices，OFC)的活动显著降低，以及δ/β2频带的听觉皮质/后扣带皮质之间的连通性降低。Basura等[24]报道了应用非侵入性技术的功能近红外光谱(functional near-infrared spectroscopy，fNIRS)对听力损失、耳鸣或幻觉声感知后的中枢听觉可塑性研究。研究者常用方法为，通过观察患者静息状态功能连接(resting state functional connectivity，RSFC)来评估两个大脑半球区域之间的时空关系[25]。有学者通过fNIRS发现，在接受人工耳蜗刺激后，耳鸣患者的听觉皮层和非听觉皮层的RSFC增加，其结果支持听觉皮层可塑性理论在解释人工耳蜗抑制耳鸣机制中的重要性[26]。

4 CI编程刺激参数调节对耳鸣的影响

研究者通过研究耳鸣患者人工耳蜗术后编程过程，发现患者的耳鸣频率会干扰人工耳蜗刺激参数的设置。Pierzycki等[27]指出，对于耳鸣患者的人工耳蜗编程可能需要特定的编程策略，并需要进一步研究程序对言语感知等听觉效果的潜在影响；同时其调查发现，80%的听力学家和45%的患者指出，在人工耳蜗调机过程中耳鸣使阈值(T值)水平的测量更加困难，因为患者容易将耳鸣声与人工耳蜗电刺激声混淆；34%的听力学家以及26%的患者表示大声电刺激会加重耳鸣，从而影响最大舒适度(C值)刺激水平的测量。

学者们也通过尝试不同人工耳蜗电刺激参数研究抑制耳鸣的有效编程方法。Chang等[28]观察到CI电极刺激频率、刺激区域皆可影响抑制耳鸣的效果。通过尝试不同的试验条件，在227项试验中有37%的方案是成功的，患者的耳鸣受抑制达到30%以上。但对于不同个体，耳鸣抑制的有效刺激参数需要个性化设置[29]。Arts等[30]研究10例单侧耳聋CI患者耳蜗内环形电刺激(即不编码环境声音的刺激)对耳鸣的影响，结果发现中等至较大响度的刺激抑制耳鸣的效果明显优于低响度刺激，这可以部分解释为掩蔽效应。

5 展望

尽管目前学者们已观察到CI对耳鸣有抑制效果，但学界尚未形成统一的临床治疗方案且需要被国家食品药监局(FDA)批准才能成为临床治疗耳鸣的常规技术[30]。严重的耳鸣甚至会影响患者对CI听觉效果的满意度[3]，但CI抑制耳鸣的安全性及长期稳定性仍有必要进行观察。目前有许多学者希望通过临床观察，预测CI抑制耳鸣的效果，Kloostra等[31]使用序贯研究方法，通过助听器效益简表(APHAB)和耳鸣障碍问卷(THQ)建立的模型，预测CI对耳鸣的负面影响，结果表明术前耳鸣和听力损失程度越轻，CI术后耳鸣加重的可能性越高。Dixon等[32]发现术前残余听力越差、听力损失和耳鸣越重，术后耳鸣改善的几率越高。CI抑制耳鸣的预估模型的建立，有助于为CI术前咨询提供更有价值的参考信息，从而帮助患者对耳鸣治疗效果建立合理的期望值。

未来对于CI抑制耳鸣的机制和临床疗效仍有较多空间需要继续探究；尽管临床已观察到CI抑制耳鸣具有显著效果，但仍需借助更先进的技术进一步研究以获得更明确的作用机理；同时，更多的电刺激技术有待尝试以便提高抑制耳鸣的效果。