人凝血酶原复合物应用于肝硬化门静脉高压症并上消化道出血的临床效果观察

刘启琳

肝硬化是消化内科常见病，随着病情进展可出现门静脉高压症（portal hypertension，PHT），导致肝肾综合征、食管胃静脉曲张、肝性脑病等，并诱发上消化道出血（upper gastrointestinal bleeding，UGIB），若未及时进行干预，则会引起失血性休克、昏迷等，危及患者生命[1]。针对PHT并UGIB的治疗，临床多以药物治疗为主，而快速止血是治疗关键。长期的临床实践发现，常规药物治疗效果不理想，还需寻找更为有效的止血药物。人凝血酶原复合物（prothrombin complex concentrate，PCC）是一种止血剂，内含稳定因子、凝血酶原、自身凝血酶、抗乙型血友病因子等，可促使血液凝固，在手术或创伤患者中得到良好的应用[2]。基于上述背景，本文将常规治疗与加用PCC治疗进行对比，对2017年1月-2020年12月厦门市第五医院接收的104例PHT并UGIB患者进行研究，观察治疗前后血清炎症因子、凝血功能的变化及不良反应，旨在探索一种更为有效安全的止血方案，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年1月-2020年12月厦门市第五医院接收的104例PHT并UGIB患者作为研究对象。纳入标准：（1）均符合PHT诊断标准，并经病史、临床表现、肝静脉压力梯度评估等确诊[3]；（2）均合并UGIB，表现为呕血、黑便等，经胃镜检查确诊[4]；（3）无药物过敏史；（4）年龄达到或超过18周岁。排除标准：（1）近1周内有PCC治疗史；（2）近1周内有抗凝药物、非甾体类药物、抑酸药物、抗生素治疗史；（3）凝血功能障碍；（4）心肺功能不全；（5）既往有精神病史；（6）合并消化道恶性肿瘤；（7）合并脑血管疾病。根据随机排列法进行分组，包括参照组、试验组，每组52例。参照组，男28例，女24例；年龄43～62岁，平均（51.42±5.86）岁；肝硬化病程2～6年，平均（4.26±1.05）年；体重指数 21～26 kg/m2，平均（23.78±1.69）kg/m2。试验组，男31例，女21例；年龄43～62岁，平均（51.73±5.95）岁；肝硬化病程 2～6年，平均（4.11±0.98）年；体重指数 22～26 kg/m2，平均（24.08±1.77）kg/m2。两组基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。本研究已经医院伦理委员会批准，患者及家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2 方法

参照组给予常规治疗。（1）绝对卧床休息，行常规检查以确定病因；禁食水，予心电监护，观察患者意识、呼吸、心率、血氧饱和度等指标变化；吸氧，保持呼吸道通畅；予保肝、输血、止血、抑酸等治疗；纠正水电解质紊乱，干预2周。（2）奥美拉唑（生产厂家：阿斯利康制药，批准文号：国药准字 H20030945，规格：40 mg/瓶）40 mg溶于0.9%氯化钠注射液100 ml中充分稀释后进行静脉滴注，3次/d，连续用药2周。（3）奥曲肽（生产厂家：Novartis Pharma Stein AG，Switzerland，批准文号：注册证号 H20150364，规格：1 ml∶0.1 mg/支）以25 μg/h速率静脉泵入，溶剂选择0.9%氯化钠注射液，连续用药5 d。

试验组基于上述治疗加用人凝血酶原复合物（生产厂家：华兰生物工程，批准文号：国药准字S20083058，规格：200 IU/瓶）1 000 IU 溶于 0.9%氯化钠注射液100 ml后进行静脉注射，2次/d，连续用药 3 d。

1.3 观察指标及评价标准

以治疗前后炎症因子水平及凝血功能变化、用药期间不良反应发生情况完成对两组疗效及安全性的评价。（1）炎症因子水平：于就诊时（入院第2天）、用药后（治疗2周后）于患者空腹状态下，使用EDTA抗凝管采集外周静脉血5 ml，取3 ml放置于离心机上以 3 000 r/min 处理 5 min 后，取血清美国贝克曼COULTER AU5800全自动生化分析仪以酶联免疫吸附法对超敏C反应蛋白（high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）、皮质醇（cortisol，Cor）进行定量测定。其中hs-CRP正常范围 0.5～10 mg/L，Cor正常范围 160～660 nmol/L。（2）凝血功能：于就诊时、用药后取上述剩余2 ml全血采用北京普朗PUN-2048A血凝分析仪对凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）进行定量测定。其中PT正常值是11～14 s，APTT正常值是32～43 s。（3）不良反应：观察两组用药期间皮疹、过敏反应等不良反应发生情况[5]。

1.4 统计学处理

采用SPSS 21.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组炎症因子水平比较

就诊时，两组血清hs-CRP、Cor水平对比，差异均无统计学意义（P＞0.05）；用药后，两组血清hs-CRP、Cor水平较就诊时均降低，且试验组均低于参照组（P＜0.05），见表1。

表1 两组炎症因子水平比较（±s）

表1 两组炎症因子水平比较（±s）

*与同组就诊时对比，P＜0.05。

组别 hs-CRP（mg/L）Cor（nmol/L）就诊时 用药后 就诊时 用药后参照组（n=52） 23.56±5.45 16.82±2.41* 737.89±68.12 690.95±30.46*试验组（n=52） 23.18±5.29 11.93±1.54* 737.56±67.97 670.54±15.66*t值 0.361 12.329 0.025 4.297 P值 0.719 0.001 0.980 0.001

2.2 两组凝血功能比较

就诊时，两组PT、APTT对比，差异均无统计学意义（P＞0.05）；用药后，两组PT、APTT较就诊时均缩短，且试验组均短于参照组（P＜0.05），见表2。

表2 两组凝血功能比较[s，（±s）]

表2 两组凝血功能比较[s，（±s）]

*与同组就诊时对比，P＜0.05。

组别 PT APTT就诊时 用药后 就诊时 用药后参照组（n=52） 14.52±3.24 11.92±2.95* 53.76±5.82 46.95±2.04*试验组（n=52） 14.78±3.31 9.14±2.03* 53.85±5.88 40.17±1.04*t值 0.405 5.598 0.078 21.352 P值 0.686 0.001 0.938 0.001

2.3 两组不良反应比较

参照组未出现皮疹、过敏反应等不良反应（0）；试验组出现2例（3.85%）轻微皮疹，后未经任何处理自行消退，未见其他严重不良反应。两组不良反应发生率对比，差异无统计学意义（χ2=3.128，P=0.077）。

3 讨论

PTH是指在肝硬化基础上，由于门静脉系统血流量增加或血流受阻，导致门静脉及其属支压力升高而引起一系列临床综合征[6]。PHT在肝硬化中较为常见，因门静脉高压可导致食管胃底静脉曲张破裂出血，引起患者死亡。目前临床上多以药物保守治疗为主，相关资料表明，止血、扩血扩容、降门静脉压力等常规治疗可有效缓解病情，但不注重改善患者的凝血功能，整体疗效欠佳[7]。在本研究中，针对所有患者均采取绝对卧床休息、禁食水、吸氧、保肝、输血、止血、抑酸、纠正水电解质紊乱等常规治疗。本研究应用的奥美拉唑为常见的质子泵抑制剂，能抑制胃酸的分泌；奥曲肽能抑制胃酸的分泌，并能抑制胃肠激素、相关神经递质的分泌，而胃肠激素是UGIB的重要因素。由此可见，上述两种药物可抑制胃酸，促进黏膜修复，从而达到止血的目的。

3.1 PCC对凝血功能的影响

随着研究的深入，发现对于PHT并UGIB患者而言，大量出血引起凝血酶原、多种凝血因子的消耗，早期多输注大量晶体液体，引起体内凝血因子的稀释性降低，对凝血功能造成影响；在治疗过程中，为纠正贫血，多输注红细胞悬液，此方案未能及时补充凝血因子，引起凝血功能的进一步加重[8-9]。由此可见，改善患者的凝血功能可作为该病治疗的重要途径之一。而上述常规止血治疗无法有效纠正凝血功能，故还需寻找一种可改善患者凝血功能的药物。PCC内含Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝脏内合成的凝血因子，能强化止血效果；在奥曲肽的基础上应用PCC，PCC内含的凝血酶原能被自身的Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子转化为凝血酶，从而缩短患者的PT、APTT，达到显著的促凝、止血效果[10-12]。本研究结果显示，用药后，两组PT、APTT较就诊时均缩短，且试验组均短于参照组（P＜0.05）。提示PCC可强化促凝、止血效果，改善患者的凝血功能。王立等[13]发现加用PCC治疗能缩短患者的PT、APTT，且效果优于常规组，进一步证实PCC能强化止血效果，在改善患者凝血功能方面的效果更为显著。PHT并UGIB患者在病情发展过程中可出现凝血功能的异常，而PCC内含多种凝血因子，可改善患者的凝血功能，有效控制病情。

3.2 PCC对血清炎症因子水平的影响

目前认为，UGIB发病急、进展快，同时对机体造成较为严重的应激反应，促进儿茶酚胺的分泌及交感神经活动的增强等，对机体的代谢、内分泌及免疫功能产生抑制作用[14]。出血可激活单核巨噬细胞，升高hs-CRP水平；Cor是机体主要的糖皮质激素，可反映应激程度[15]。由此可见，hs-CRP、Cor可用于反映PHT并UGIB患者的炎症反应。本研究发现，用药后，两组PT、APTT较就诊时均缩短，且试验组均短于参照组（P＜0.05）。提示PCC可进一步控制机体的炎症反应，有效控制病情。PCC可改善机体的凝血功能，达到显著的止血效果，延缓病情进展，从而进一步降低出血对机体造成的应激，进而减轻炎症反应。在安全性方面，参照组未发现不良反应，试验组出现2例轻微皮疹，无其他严重的不良反应，证实PCC的安全性。但本研究仍存在较多的缺陷，如选取的样本容量相对较小、缺乏对患者的远期随访等，研究数据缺乏代表性，研究结果存在局限性。因此，今后应针对上述问题进行进一步的改善，包括扩大研究样本数据、增加远期随访、增加远期疗效指标观察等，进行大规模、多层次、多角度的临床试验，更深入证实PCC可减轻机体的炎症反应，并改善凝血功能，有效控制患者的病情。

综上所述，PCC能达到显著的止血效果，一方面可减轻出血对机体的应激与炎症反应，另一方面可补充多种凝血因子，改善患者的凝血功能，治疗PHT并UGIB效果显著，同时在用药过程中不会出现明显的不良反应，安全性较高。