免疫功能正常的肺隐球菌病患者的临床分析

许圣威 陈玲玲 洪少青

肺隐球菌病（pulmonary cryptococcosis，PC）是由新型隐球菌或格特隐球菌感染引起的急性、亚急性、慢性内脏真菌病，临床上以新型隐球菌感染为主，多见于使用长期广谱抗生素、糖皮质激素、免疫抑制剂、化疗药物和免疫缺陷的患者，无基础疾病人群虽也会发生本病，但发病率较低[1]。近年来，随着临床诊疗技术和医务人员对本病认识的提高，隐球菌感染检出率逐渐增多，已成为第三大类肺真菌病，仅次于念珠菌和曲霉菌，日益受到临床关注[2]。由于免疫功能正常PC患者的临床症状及影像学表现缺乏特异性，且难以通过一般痰涂片及痰培养检查进行明确诊断，故易误诊为肺结核、肺部肿瘤及细菌性肺炎等疾病。为提高医务人员对本病早期诊治，减少误诊，现收集厦门市海沧医院2017年1月-2020年12月收治的30例经病理确诊或经乳胶凝集试验诊断为肺隐球菌病患者的临床资料，回顾性分析其临床症状表现、HRCT影像学表现、治疗方法及转归结果等，为肺隐球菌病的早期诊断及治疗提供帮助，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析本院2017年1月-2020年12月收治30例肺隐球菌病患者的临床资料，纳入标准：呼吸道病史；禽类（特别是鸽粪）接触史；经影像学、血隐球菌抗原乳胶凝集试验、支气管镜刷片病理HE染色及PSA染色、皮肺穿刺活检或外科手术肺活检病理确诊为肺隐球菌病。排除标准：明确有免疫缺陷、肿瘤及HIV等基础疾病。其中男18例，女12例；年龄30～78岁，平均（48±9）岁；均无免疫异常疾病。

1.2 方法

依据30例PC患者的临床资料，结合患者性别、年龄、禽类（特别是鸽粪）接触史等资料，对患者临床症状、高分辨率CT（HRCT）影像学表现、治疗及转归结果进行分析。

2 结果

2.1 临床表现

30例患者中男性占比略高于女性，免疫功能均无明显异常；其中8例（26.7%）自诉有鸽子接触史，22例（73.3%）无鸽子接触史或不详；30例中有22例伴有临床症状，其中21例（70.0%）临床表现为咳嗽、咳痰；4例（13.3%）伴有发热（体温维持在38.5 ℃）；1例（3.3%）胸闷、胸痛；另有8例（26.7%）无明显临床症状，因体检发现肺部病变。本研究病例均为轻症，无咯血、呼吸困难、呼吸衰竭等表现。

2.2 实验室检查

30例患者免疫球蛋白均大致正常；艾滋病抗体（抗HIV）、结核感染T细胞（T-SPOT.TB）均为阴性；C反应蛋白（CRP）及红细胞沉降率升高13例（43.3%）；半乳甘露聚糖（Gm）试验阳性2例（6.7%）；血隐球菌荚膜多糖抗原（乳胶凝集试验）阳性24例（80.0%），弱阳性2例（6.7%），阴性4例（13.3%）。

2.3 胸部CT

肺隐球菌病患者胸部HRCT缺乏特征性，主要表现为单发结节、多发结节、肺炎实变及混合型，其中2例（6.7%）主要表现为单发上叶磨玻璃结节（图1），6例（20.0%）主要表现为单发团块、结节影伴毛刺（图2），2例（6.7%）主要表现为多发结节影伴晕症（图3），12例（40.0%）主要表现为实变影（图4），2例（6.7%）主要表现局部间质性改变，6例（20.0%）主要表现为双肺多发小片状影。

图1 右肺上叶单发磨玻璃结节HRCT

图2 左肺上叶单发结节影伴毛刺HRCT

图3 左肺下叶多发结节影伴晕症HRCT

图4 右肺下叶实变影伴空洞形成HRCT

2.4 诊断情况

所有PC患者均行血隐球菌荚膜多糖抗原（乳胶凝集试验），其中阳性24例（80.0%），弱阳性2例（6.7%），阴性4例（13.3%）。其中6例（20.0%）同意行支气管镜检查，经支气管镜刷片病理HE染色及PAS染色见隐球菌后确诊（图5、图6）；8例（26.7%）同意行经皮肺穿刺活检，予经皮肺穿刺组织活检后病理确诊。8例（26.7%）因无法排除肺肿瘤，予外科手术后病理确诊。

图5 支气管镜检可见隐球菌（HE染色×10）

图6 支气管镜检可见隐球菌（PAS染色×20）

2.5 治疗及预后

8例（26.7%）因无法排除肿瘤，故予外科手术治疗，术后继续口服抗真菌药物治疗，预后良好。22例（73.3%）接受单纯药物治疗，其中2例（6.7%）因合并曲霉菌病，改为伏立康唑片（北京博康健基因科技有限公司，国药准字H20055751，规格：50 mg）抗真菌治疗，随访12个月后，其中1例（3.3%）病灶虽有吸收，但仍存在空洞未闭合，另外1例（3.3%）病灶大部分吸收；2例（6.7%）合并细菌感染，联合抗细菌药物，随访12个月后，病灶大部分吸收；18例口服氟康唑胶囊（辉瑞制药有限公司，国药准字H10960165）治疗，随访12个月后，其中10例（33.3%）病灶基本吸收或遗留纤维灶，7例（23.3%）病灶部分吸收，目前继续随访中，1例（3.3%）病灶虽有吸收，但改善不明显，建议支气管镜或经皮肺穿刺活检，但患者拒绝，故目前仍继续随访中因此。本研究中，手术治愈8例（26.7%）；非手术治愈13例（43.3%），好转9例（30.0%）。

3 讨论

新型隐球菌多分布于被鸽子粪便污染的阴暗潮湿土壤中，因其无荚膜，易形成气溶胶，可经呼吸道吸入飞扬空气里的新型隐球菌孢子，到达肺泡后而感染，从而引起肺隐球菌病或隐性感染，患者无明显的年龄、性别或职业趋向；易感人群为慢性病患者、长期服用广谱抗生素、应用免疫抑制剂、服用抗肿瘤药物等。因此肺隐球菌病长期被医务人员认为是一种罕见病、少见病，未引起临床重视，很多时候被误诊为肺结核、肺部肿瘤及肺炎；近年来PC发病率呈逐渐上升趋势，特别是免疫功能正常人群PC发病率不断增加，需引起临床重视[3]。本研究中，30例PC患者中均无HIV疾病，亦无合并其他免疫异常疾病，且仅8例有鸽子接触史；肺隐球菌病发病人群性别无明显差异，其临床症状缺乏特征性，主要表现为咳嗽、咳痰、发热、咯血、胸痛；这些临床症状与细菌性肺炎、肺结核、肺部肿瘤等疾病表现相似[4]。也有研究报道部分肺隐球菌病患者可无临床症状，仅体检或因其他疾病就诊而发现，具有“临床表现轻，影像表现重”的特点[5-6]。免疫功能正常的PC患者大部分仅累及肺，引起播散性隐球菌病相对比较少见，但也有出现重症情况，如急性呼吸窘迫综合征、脑膜炎的报道，但相对较少见[7]。在本研究中，有8例患者无任何临床症状，仅在体检时发现肺部病灶；且30例患者中无一例出现重症及播散。

肺隐球菌病影像学检查方面，特别胸部HRCT是临床上诊断PC最常见的影像学检查，在早期诊断中具有重要价值；PC影像学表现多样性，主要取决于宿主的免疫状态及不同病理阶段。无免疫功能缺陷PC患者的肺部病灶大多数较局限，常常表现为结节肿块型、磨玻璃实变影、混合型，以结节肿块型为多见[8]。结合本研究患者影像学表现及参考相关文献及其病理特点，现将肺隐球菌病影像学特点归纳如下，（1）结节肿块型（单发）：此型最常见，病灶以单发结节或肿块影为表现，以右下肺较常见，病灶多靠近胸膜下分布，病灶边缘可光整、分叶或毛刺，部分病灶可出现胸膜凹陷征，易误诊为肺癌[9]。部分病灶周围可出现“晕征”，为肺部真菌感染特征性表现之一[10]。（2）结节肿块型（多发）：病灶以多发结节影为表现，结节大小不一，形态可不规则，部分结节肉芽肿不断增殖融合可形成多发肿块阴影，40%结节周围有晕征，大多病灶分布于肺外带或胸膜下，可有不规则空洞形成并累及胸膜，空洞内缘角光滑，无附壁结节，肿块较少发现钙化，此类型需与血管炎、转移瘤相鉴别[11]。（3）磨玻璃影或实变影为主型：多局限，大小不等，常常表现为边界清晰、模糊的磨玻璃影、斑片状实变，部分可见支气管充气征，支气管走行自然，无扭曲，与细菌性肺炎的影像学表现类似，但可见反晕征，此可与细菌性肺炎鉴别[12]。（4）混合型：表现为结节肿块、斑片实变及磨玻璃影等多样化病灶混合共存，树芽征和小叶中心结节很少见，部分患者可出现少量胸腔积液，此类型多见于免疫抑制患者，免疫功能正常者相对少见。本研究病例里，PC患者的影像学表现与有上述研究报道基本一致，其中8例患者因影像学无法排除肿瘤，经手术肺组织病理后确诊PC；部分患者影像学表现为细菌性肺炎，经支气管镜刷片病理HE染色及PAS染色及镜检见少量隐球菌孢子后确诊为PC。

肺隐球菌病病原性检查方面，包括血清学检查、病原学、组织学检查等；痰涂片、痰培养找到病原微生物是诊断PC的重要手段，痰涂片墨汁染色后直接镜检，可见隐球菌透明的肥厚荚膜，即可视为确诊依据，但其检出率低；由于肺隐球菌病病灶大多以外周及胸膜下多见，气管镜刷检或肺泡灌洗液BALF培养阳性率相对低，故需在CT引导下经皮肺穿刺活检肺组织病理来明确诊断；组织活检病理学检查也可排除肺结核、肺癌、肺淋巴瘤等其他疾病。乳胶凝集试验检测隐球菌荚膜多糖抗原诊断PC具有快速简便的优势，是一项特异性高及敏感性强的诊断方法。有人认为抗原滴度＞1∶8提示隐球菌感染，滴度越高对于PC诊断价值亦越大，且根据抗原滴度的升降指导治疗疗程及预测预后[13]。如患者有呼吸道病史，禽类（特别是鸽粪）接触史，影像学有特征性表现，同时血清乳胶凝集试验检测阳性，临床上可考虑肺隐球菌病，即予抗隐球菌治疗，但在抗真菌治疗过程中要及时复查肺部HRCT、隐球菌荚膜多糖抗原滴度评估疗效及预后；对于抗真菌治疗效果欠佳的，应尽快行支气管镜或经皮肺穿刺活检病理学检查。本研究研究中，经支气管镜刷片病理HE染色及PAS染色及镜检见球菌孢子6例，经皮肺穿刺活检病理确诊8例；大部分病例均2次乳胶凝集试验检测血隐球菌荚膜多糖抗原阳性。

肺隐球菌病的治疗手段，主要以药物治疗为主，部分患者需手术治疗，这取决于患者的免疫状态、基础疾病、病情轻重程度、全身有无播散及机体对抗真菌药物的反应情况，然后再根据病情的综合程度进行分级治疗；药物治疗特别强调疗程要足，一般认为至少半年以上[15]。对于免疫功能正常，且仅体检发现、没有任何临床症状的PC患者，具有自愈能力，可临床随访观察，但因部分患者仍有全身播散可能，对于此类PC患者仍提倡予抗真菌治疗（即氟康唑 200～400 mg/d，疗程 6 个月）[14]。对于无免疫功能缺陷的轻中症PC患者，推荐使用氟康唑400 mg/d治疗，疗程6～12个月；对于无免疫功能缺陷的重症PC患者，建议予两性霉素B联合氟胞嘧啶诱导治疗至少4周后续贯应用氟康唑巩固及维持治疗，疗程6～12个月。对于肺部病灶局限而且经规范抗真菌治疗效果欠佳的或肺部病灶不能排除肺部肿瘤时，可考虑外科手术处理，术后予继续氟康唑治疗，疗程至少2个月[16]。本研究中，8例予手术治疗，预后良好；非手术患者里13例治愈，9例好转，其中1例经口服氟康唑后，随访12个月后患者病灶虽有吸收，但改善不明显，建议支气管镜或经皮肺穿刺活检，但患者拒绝，故目前仍继续随访中。

综上所述，由于肺隐球菌病可发生于免疫功能正常人群，且发病率呈上升趋势，因此临床医疗工作中不能忽视本病。对于出现呼吸道症状，尤其有禽类（特别是鸽子）接触史，影像学显示单发/多发结节肿块型、磨玻璃实变型等表现，经常规抗细菌治疗无效时，应注意肺隐球菌感染可能，及时行隐球菌抗原乳胶凝集试验检测，必要时尽快行支气管镜或经皮肺穿刺等有创检查活检排查肺隐球菌病，以减少漏诊、误诊；肺隐球菌病一旦诊断明确，尽早抗真菌治疗。