血清IGFBP7、GDF-15水平与结直肠癌患者血清肿瘤标志物水平、预后的相关性

南海峰

（南阳医学高等专科学校第一附属医院消化内科 河南南阳 473000）

结直肠癌（CRC）是常见的一种消化道恶性实体肿瘤，发病率位居所有肿瘤的第3位，且具有起病隐匿、病死率高等特点[1]。目前，临床诊断CRC的金标准仍是组织病理学活检，虽检出率高，但毕竟属于一项侵入性操作，患者接受度低。生长分化因子-15（GDF-15）属于转化生长因子β超家族成员，机体在炎症、DNA损伤、缺氧缺血等条件刺激下，GDF-15会被大量释放至血液循环中，具有促进正常细胞凋亡、介导内环境稳定等作用[2～3]。研究发现，血清胰岛素样生长因子结合蛋白7（IGFBP7）可能通过诱导癌症特异性衰老和凋亡，抑制血管生成而发挥抑癌作用[4]。但关于IGFBP7在CRC发病机制、预后中的具体作用与临床价值尚未确定，IGFBP7联合GDF-15预测CRC的预后价值更鲜有报道。本研究分析血清IGFBP7、GDF-15水平与CRC患者血清肿瘤标志物水平及预后的相关性。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 将南阳医学高等专科学校第一附属医院2018年2月至2019年3月收治的80例CRC患者作为CRC组。其中男49例，女31例；年龄28～80岁，平均（58.42±4.19）岁；体质量指数（22.13±2.15）kg/m2；肿瘤大小1～9 cm，平均（4.25±1.38）cm；肿瘤部位，左半结肠15例，右半结肠26例，直肠39例；组织学分级，高分化18例，中分化49例，低分化13例。另选取同期80例结直肠息肉患者作为良性组，其中男48例，女32例；年龄25～79岁，平均（57.16±5.32）岁；体质量指数（21.96±2.05）kg/m2。将同期80例健康体检者作为对照组，男50例，女30例；年龄24～80岁，平均（56.99±4.86）岁；体质量指数（22.35±2.25）kg/m2。三组性别、年龄、体质量指数均衡性良好（P＞0.05），具有可比性。本研究已获南阳医学高等专科学校第一附属医院医学伦理委员会批准（批准文号：伦理字201800075号）。

1.2 纳入与排除标准 （1）纳入标准。CRC符合《中国结直肠癌诊疗规范》[5]中CRC诊断标准，并经病理组织活检明确病情患者；预计生存时间＞6个月者；入组前未接受放化疗等相关抗癌治疗患者；良性组证实无任何癌症证据者；自愿签署知情同意书者。（2）排除标准。合并慢性阻塞性肺疾病、心力衰竭、肾损伤等疾病者；伴有免疫性疾病或（和）感染性疾病者；入组前3个月接受免疫治疗者；直肠或肛门伴有严重的化脓性炎症者；既往有直肠或结肠外科手术史者；患有严重认知障碍或精神疾患者；失访者。

1.3 血清IGFBP7、GDF-15水平检测 采集CRC组与良性组治疗前、对照组体检当日的3 ml清晨空腹外周肘静脉血，离心（转速3 500 r/min，半径6cm，离心6 min）取上清液，分装于两支试管，取一支试管，通过酶联免疫吸附法测定血清IGFBP7、GDF-15水平。

1.4 血清肿瘤标志物水平检测 取另一支试管，通过电化学发光法测定血清癌相关糖抗原（CA199、CA724、CA242、CA125、CA50）、癌胚抗原（CEA）水平。正常范围：CA199＜37 U/ml，CEA＜5μg/L，CA724＜6.9 U/ml，CA242＜20 U/ml，CA125＜35U/ml，CA50＜20μg/L。

1.5 预后判断 患者出院后通过门诊或电话随访的方式，连续随访3年，患者出院1个月后进行第1次随访，之后每3个月随访1次，随访期间患者若出现不适及时入院复诊。将随访期间患者疾病进展或死亡作为不良预后，患者随访截止时间为2022年4月。

1.6 观察指标 对比三组血清IGFBP7、GDF-15与血清肿瘤标志物水平，经Pearson相关性分析，分析血清IGFBP7、GDF-15水平与肿瘤标志物水平的关系。随访3年，根据不同预后将CRC组分为预后不良组、预后良好组，对比两组血清IGFBP7、GDF-15水平，绘制ROC曲线分析血清IGFBP7、GDF-15及二者联合预测CRC患者预后的价值。

1.7 统计学方法 采用SPSS25.0统计学软件处理数据。计量资料用（±s）表示，组间比较用独立样本t检验，多组间比较用单因素方差分析；计数资料用%表示，采用χ2检验。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 三组血清IGFBP7、GDF-15水平对比 血清IGFBP7、GDF-15水平：CRC组＞良性组＞对照组（P＜0.05）。见表1。

表1 三组血清IGFBP7、GDF-15水平对比（±s）

表1 三组血清IGFBP7、GDF-15水平对比（±s）

注：与对照组相比，*P＜0.05；与良性组相比，#P＜0.05。

组别 n IGFBP7（ng/ml） GDF-15（ng/L）对照组良性组CRC组80 80 80 F P 1.46±0.85 3.85±1.49*5.33±1.87*#142.119＜0.001 510.26±61.38 749.72±59.72*1 283.35±102.36*#2 110.473＜0.001

2.2 三组血清肿瘤标志物水平对比 血清CA199、CEA、CA724、CA242、CA125、CA50水平：CRC组＞良性组＞对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 三组血清肿瘤标志物水平对比（±s）

表2 三组血清肿瘤标志物水平对比（±s）

注：与对照组相比，*P＜0.05；与良性组相比，#P＜0.05。

组别 n CA199（U/ml） CEA（μg/L） CA724（U/ml） CA242（U/ml） CA125（U/ml） CA50（μg/L）对照组良性组CRC组80 80 80 F P 16.35±3.74 28.12±5.21*86.69±6.11*#4 341.719＜0.001 2.21±0.35 5.12±1.18*20.34±5.38*#746.982＜0.001 3.12±1.12 5.82±2.28*26.86±4.49*#1 523.410＜0.001 5.76±2.02 10.42±3.34*28.18±4.96*#843.213＜0.001 15.62±3.34 31.15±4.49*88.46±12.65*#1 846.214＜0.001 7.89±2.24 14.35±5.74*46.63±12.46*#535.050＜0.001

2.3 血清IGFBP7、GDF-15水平与肿瘤标志物水平相关性分析 Pearson相关性分析显示，血清IGFBP7、GDF-15水 平 与CA199、CEA、CA724、CA242、CA125、CA50水平呈正相关（r＞0，P＜0.05）。见表3。

表3 血清IGFBP7、GDF-15水平与肿瘤标志物水平的相关性分析

2.4 CRC不同预后患者血清IGFBP7、GDF-15水平对比 预后不良组血清IGFBP7、GDF-15水平高于预后良好组（P＜0.05）。见表4。

表4 CRC不同预后患者血清IGFBP7、GDF-15水平对比（±s）

表4 CRC不同预后患者血清IGFBP7、GDF-15水平对比（±s）

组别 n IGFBP7（ng/ml） GDF-15（ng/L）预后良好组预后不良组29 51 t P 4.47±1.07 6.38±1.39 6.367 0.000 1 141.98±166.14 1 429.72±117.70 9.026 0.000

2.5 血清IGFBP7、GDF-15及二者联合预测CRC患者预后价值 将CRC患者预后作为状态变量（“0”=预后良好，“1”=预后不良），将CRC患者血清IGFBP7、GDF-15水平作为检验变量，绘制ROC曲线（见图1）。结果显示，血清IGFBP7、GDF-15及二者联合检测预测CRC患者预后不良的AUC分别为0.851、0.888、0.902。见表5。

表5 血清IGFBP7、GDF-15及二者联合预测CRC患者预后价值

3 讨论

目前，临床常借助TNM分期等评估肿瘤患者预后、复发风险，虽可有效反映患者淋巴结转移情况、肿瘤浸润深度等，但TNM分期仅从肿瘤局部病灶角度评估病情，无法全面反映肿瘤微环境情况[6～7]。既往研究认为，肿瘤新生血管生成、局部浸润、远处淋巴结转移等诸多生物学行为与血清中肿瘤相关生物因子的调控相关[8～9]。因此，寻找诊断效能高、无创的血清学标志物是临床亟待解决的问题。

GDF-15在肿瘤不同发展阶段扮演不同角色，如GDF-15在肿瘤发展早期可作为一种抑癌因子，抑癌机制与其诱导细胞凋亡、抑制肿瘤增长有关；在肿瘤发展晚期，GDF-15可促进肿瘤细胞增殖，增强肿瘤细胞侵袭与迁移能力[10]。研究[11]发现，在息肉-腺瘤-不典型增生-局灶性癌变-进展期肿瘤的结直肠病变过程中，患者血清GDF-15水平不断上升。本研究中，CRC组血清GDF-15水平＞良性组＞对照组，且血清GDF-15水平与CA199、CEA、CA724、CA242、CA125、CA50水平呈正相关，再次证实GDF-15在CRC的发生、病情进展中可能发挥促癌因子作用。分析原因可能在于：（1）GDF-15通过调节丝氨酸蛋白酶系统，可促进肿瘤细胞活性提升，从而加快肿瘤细胞迁移、侵袭；（2）GDF-15可激活PKB信号通路，刺激糖原合成酶激酶3β磷酸化，增加细胞侵袭能力，从而为肿瘤发生创造有利条件。

IGFBP7定位于人染色体4q12，可与胰岛素样生长因子（IGF）低亲和力结合，可作为一种潜在的抑癌或促癌因子而参与非小细胞肺癌、肝癌、食管癌等诸多恶性肿瘤的发生、发展过程[12～13]。Qiu等[14]研究发现，IGFBP7通过TGF-β/Smad依赖性通路在抑制肿瘤转移与上皮-间充质转化（EMT）中具有独特的功能。与之相矛盾的是，Li等[15]研究发现，IGFBP7可通过调节上皮-间充质转化（EMT）表型的上皮细胞与恶性间充质细胞的锚定非依赖性生长，从而促进CRC细胞增殖、转移。由此可见，目前临床关于IGFBP7在CRC中的具体作用机制尚存在一定争议。本研究中，CRC组血清IGFBP7水平＞良性组＞对照组，血清IGFBP7水平与各项肿瘤标志物水平呈正相关，可见CRC患者血清IGFBP7水平呈高表达，且与患者肿瘤进展、病情程度有关，推测其在CRC发生、预后中的作用机制在于：（1）胰岛素可抑制细胞凋亡、促进细胞增殖，而IGFBP7可能通过胰岛素相结合拮抗其功能，减少与受体结合的游离胰岛素，降低胰岛素敏感性，进而引起胰岛素抵抗，影响细胞凋亡、衰老、增殖等生物学行为；（2）IGFBP7可 通 过 激 活IRS-PI3K-AKT-mTOR、Ras-MAPK、Ras-MEK-ERK等信号通路，从而诱导蛋白质合成与增殖，促进细胞生长。本研究进一步绘制ROC曲线，结果发现，血清IGFBP7、GDF-15及二者联合检测预测CRC患者预后不良的AUC分别为0.851、0.888、0.902，推测血清IGFBP7、GDF-15水平的升高，可能通过增强肿瘤细胞活性、抑制细胞凋亡、促进细胞增殖等途径加快肿瘤进展，从而引起预后不良。因此，临床应高度警惕血清IGFBP7、GDF-15水平同时增高的患者，以预防不良预后发生。

综上所述，CRC患者血清IGFBP7、GDF-15水平呈高表达，二者水平与肿瘤进展、血清肿瘤标志物密切相关，且二者联合可有效预测CRC患者预后。