前列腺素E1治疗糖尿病足并有外周动脉病变患者的疗效

史大虎 王朝辉 陈科峰

（河南省郑州阳城医院内分泌肾病风湿科 郑州 452470）

糖尿病足（DF）是糖尿病患者常见的一种并发症，其发生主要因患者长期受到高血糖的影响，导致末梢血管病变及周围神经病变，造成足部溃疡、感染。该病是导致患者截肢的主要原因之一[1]。DF常合并外周动脉病变（PAD），加重患者病情，增加创面愈合难度[2]。目前，临床对于DF并PAD患者的治疗以控制血糖、抗感染、改善微循环及保护血管等为主[3]。前列腺素E1（PGE1）具有改善微循环、保护血管等作用，被广泛应用于DF患者的临床治疗中，受到广大患者及临床医师的好评[4]。但临床上通常以小剂量（10μg）PGE1治疗为主，虽具有一定疗效，但疗程较长，整体疗效仍有很大提升空间，且部分患者预后不佳[5]。本研究探讨不同剂量PGE1治疗DF并PAD的疗效及对创面愈合、氧化应激反应的影响。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取医院2019年5月至2020年12月收治的98例DF并PAD患者为研究对象，采用随机数字表法分为两组，各49例。对照组男26例，女23例；年龄42～76岁，平均（55.59±4.37）岁；创面平均面积（4.82±1.57）cm2；糖尿病平均病程（8.62±2.06）年；Wagner分级，Ⅱ级25例，Ⅲ级24例。研究组男28例，女21例；年龄40～77岁，平均（55.93±4.02）岁；创面平均面积（4.97±1.51）cm2；糖尿病平均病程（8.96±2.24）年；Wagner分级，Ⅱ级23例，Ⅲ级26例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经郑州阳城医院医学伦理委员会批准（批准文号：伦理字201902012号）。

1.2 纳入与排除标准（1）纳入标准：符合DF诊断标准[6]，且经影像学检查确诊为PAD者；年龄18～80周岁；对研究内容知情并自愿签署知情同意书；依从性较好，可配合随访者；Wagner分级为Ⅱ～Ⅲ级。（2）排除标准：妊娠或哺乳期妇女；对研究所用药物过敏者；近期使用过糖皮质激素、免疫抑制剂治疗者；非糖尿病原因导致的足溃疡者；合并糖尿病急性并发症者；合并严重器质性疾病者。

1.3 治疗方法 所有患者给予口服降糖药或注射胰岛素，饮食及运动干预等控制血糖，并给予控制感染、清创治疗，定期更换敷料等。对照组另给予10μg注射用前列腺素E1（国药准字H35021389）治疗，将10μg的PGE1混于100 ml生理盐水中静脉滴注，1次/d，连续治疗14 d。研究组另给予40μg的PGE1治疗，将40μg PGE1混于100 ml生理盐水中静脉滴注，1次/d，连续治疗7 d。两组均进行为期3个月的随访。

1.4 观察指标（1）足部创面愈合及截肢情况。记录两组创面愈合时间、愈合率。其中愈合时间为创面完全上皮化时间；愈合率采用数码相机及Image J软件进行计算，创面愈合率=（治疗前创面面积-治疗后创面面积）/治疗前创面面积×100%。截肢判断标准：下肢任意小关节的截除，截肢率=截肢患者数/该组患者数×100%。（2）疼痛程度。采用视觉模拟疼痛评分（VAS）对两组治疗前、治疗结束后3个月的疼痛程度进行评估，分值0～10分，评分越低疼痛程度越轻。（3）肢体缺血程度。分别于治疗前、治疗结束后3个月采用踝肱指数（ABI）评估，ABI=踝动脉压/肱动脉压，其中踝动脉压、肱动脉压采用周围血管多功能检查仪测定。（4）氧化应激反应指标。采集两组治疗前、治疗结束后3个月的空腹静脉血5 ml，以3 500 r/min离心10 min后，取上清液，采用风光光度计法检测晚期蛋白氧化产物（AOPP）水平，采用硫代巴比妥酸法检测丙二醛（MDA）水平，采用黄嘌呤氧化酶法检测氧化物歧化酶（SOD）水平。

1.5 统计学处理 采用SPSS23.0统计学软件处理数据。计量资料以（±s）表示，行t检验；计数资料（截肢率）以%表示，行χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组足部创面愈合及截肢情况比较 与对照组相比，研究组愈合时间更短，愈合率更高（P＜0.05）。研究组截肢率略低于对照组，但差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组足部创面愈合及截肢情况比较（±s）

表1 两组足部创面愈合及截肢情况比较（±s）

组别 n 创面愈合时间（d）创面愈合率（%）截肢[例（%）]对照组研究组t/χ2 P 49 49 72.56±8.12 60.59±5.93 8.333 0.000 86.24±5.69 94.26±3.27 8.554 0.000 3（6.12）1（2.04）0.261 0.610

2.2 两组疼痛程度比较 治疗前两组VAS评分比较，无显著性差异（P＞0.05）；治疗后，两组VAS评分较治疗前下降（P＜0.05），但组间对比无显著性差异（P＞0.05）。见表2。

表2 两组疼痛程度比较（分，±s）

表2 两组疼痛程度比较（分，±s）

组别 n 治疗前 治疗后 t P对照组研究组49 49 18.524 20.600 0.000 0.000 t P 7.31±1.38 7.45±1.29 0.519 0.605 2.59±1.13 2.48±1.09 0.490 0.625

2.3 两组肢体缺血程度比较 治疗前两组ABI水平比较，无显著性差异（P＞0.05）；治疗后，两组ABI水平与治疗前比较，无显著性差异（P＞0.05）。见表3。

表3 两组ABI水平比较（±s）

表3 两组ABI水平比较（±s）

组别 n 治疗前 治疗后 t P对照组研究组49 49 0.271 0.248 0.787 0.805 t P 0.72±0.35 0.75±0.28 0.469 0.641 0.74±0.38 0.77±0.49 0.339 0.736

2.4 两组氧化应激反应指标比较 治疗前两组血清AOPP、MDA、SOD水平比较，无显著性差异（P＞0.05）；治疗后，两组血清AOPP、MDA水平较治疗前降低，SOD水平较治疗前上升，且研究组治疗后AOPP、MDA水平低于对照组，SOD水平高于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 两组氧化应激反应指标水平比较（±s）

表4 两组氧化应激反应指标水平比较（±s）

注：与本组治疗前相比，*P＜0.05。

SOD（IU/L）治疗前 治疗后对照组研究组组别 n AOPP（μmol/L）治疗前 治疗后MDA（μmol/L）治疗前 治疗后49 49 t P 78.49±8.39 78.22±8.97 0.154 0.878 61.29±7.71*45.95±6.53*10.628 0.000 31.75±4.22 31.32±4.04 0.515 0.608 22.17±2.81*16.44±2.46*10.740 0.000 18.31±2.14 18.92±2.42 1.322 0.189 26.45±3.16*31.79±3.45*7.990 0.000

3 讨论

DF为导致糖尿病患者截肢及死亡的重要原因之一，其发病原因比较复杂，主要与代谢紊乱、高血糖状态、微循环障碍等因素有关[7]。流行病学调查显示，20%～40%糖尿病患者合并PAD，而50%左右的DF患者会发生PAD[8]。PAD的发生会加重DF患者神经病变程度，不利于创面愈合，增加治疗难度。DF合并PAD的治疗重点在于改善下肢血液循环，PGE1是常用治疗药物[9]。PGE1可通过激活腺苷酸环化酶，发挥抑制血小板聚集，改善血流状况的作用。同时，PGE1可直接扩张小动脉，解除血管痉挛，进而增加血液灌流。此外，PGE1可有效缓解周围神经缺血缺氧情况，促进神经细胞功能恢复[10～11]。

虽然PGE1治疗DF合并PAD的效果较好，但临床上关于PGE1治疗DF合并PAD的最佳剂量尚无统一定论。本研究结果显示，研究组创面愈合时间短于对照组，愈合率高于对照组，且两组治疗后VAS评分较治疗前降低（P＜0.05），这与罗志丹等[12]的研究结果相符，提示采用大剂量（40μg）PGE1治疗DF合并PAD能有效缩短患者足部创面愈合时间，缓解疼痛。分析原因在于，大剂量（40μg）PGE1可激活PGE2受体，促进血管内皮生长因子（VEGF）分泌，而VEGF可促进创面肉芽组织中血管形成，有利于改善下肢血供，缓解创面肉芽组织缺氧情况，进而促进创面愈合[13]。同时，大剂量（40μg）PGE1可有效降低血液黏度，抑制血小板聚集，降低中性粒细胞功能，在早期发挥抗炎作用，进而缩短创面愈合时间[14]。

相关研究认为，氧化应激反应与DF并PAD患者创面愈合密切相关，同时也是DF并PAD的生理与病理基础[15]。当机体遭受到有害刺激，导致机体生成大量氧自由基，氧化与抗氧化系统失衡，不仅使患者抗氧化能力下降，导致脂质过氧化大量增加，而且还会使胰岛素合成减少，加重内分泌紊乱程度[16]。同时，氧化应激反应发生过度激活，不仅会导致炎症反应加重并在创面内浸润，且可损伤血管内皮细胞及成纤维细胞，不利于创面的修复及肉芽组织的形成，进而影响创面愈合。此外，氧化应激反应还会诱发中性粒细胞炎性浸润，使蛋白酶分泌增多，损伤血管内膜，导致创面内血管新生受阻，延长创面愈合时间。由此可见，减轻DF并PAD患者氧化应激反应程度，可有效促进创面愈合。

AOPP、MDA、SOD均是临床上常用的反映机体抗氧化能力的指标，通过检测这些血清指标，可以有效评估机体氧化应激反应程度。本研究结果显示，治疗后两组血清AOPP、MDA水平均降低，SOD水平均上升，且研究组治疗后血清AOPP、MDA水平低于对照组，SOD水平高于对照组（P＜0.05）。表明采用大剂量（40μg）PGE1治疗DF合并PAD，可有效减轻氧化应激反应程度，有利于创面愈合。分析原因可能为，大剂量PGE1不仅可以改善创面血供，还可以增加创面氧气供应量，减轻氧化应激反应，进而促进创面愈合。另外，本研究发现，两组治疗前后ABI及截肢率比较，无显著性差异（P＞0.05）。可见大剂量（40μg）PGE1对DF合并PAD患者肢体缺血程度及预后改善的优势并不突出。但本研究局限于单中心、小样本量研究，结果可能存在偏倚，且未对不同剂量PGE1治疗DF合并PAD的远期疗效进行比较分析，这也是今后需要研究的方向。

综上所述，给予DF合并PAD患者大剂量（40 μg）PGE1治疗，可有效促进足部创面愈合，缩短创面愈合时间，缓解患者痛苦。其作用机制可能与减轻氧化应激反应有关。但大剂量（40μg）PGE1对患者截肢率及肢体缺血程度改善效果不明显。