多西他赛联合替吉奥治疗晚期胃癌的疗效及作用机制分析

张建国 郑国宝

（中国人民解放军联勤保障部队第九八九医院肿瘤内科 河南洛阳 471003）

胃癌是起源于胃黏膜上皮部位的常见消化系统恶性肿瘤之一，具有较高发病率、病死率，其发病率、病死率分别占全部恶性肿瘤的第3位、第2位，严重危害人类生命健康[1]。大部分胃癌由于早期无症状，或仅有食欲下降、上腹痛、消瘦等症状，容易被忽视，导致确诊时已属于中晚期，错过手术最佳时期，增加治疗难度[2]。化疗是目前晚期胃癌患者最主要治疗手段，可有效抑制肿瘤生长，延长患者生存时间[3～4]。顺铂是传统的化疗药物，虽然可有效消灭肿瘤细胞，控制患者病情进展，但不良反应较多，影响疗效及预后[5]。多西他赛、替吉奥是近年来常用的两种化疗药物，二者联合使用可有效延长恶性肿瘤患者生存时间[6～7]。本研究探讨多西他赛联合替吉奥对晚期胃癌患者的影响。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2019年1月至2021年12月在中国人民解放军联勤保障部队第九八九医院接受治疗的110例晚期胃癌患者的临床资料，按照治疗方案的不同分为两组。对照组52例，其中男30例，女22例；年龄43～69岁，平均（57.64±5.14）岁；病理分型，腺癌27例，鳞癌18例，其他7例；平均病程（3.85±1.35）年；平均肿瘤直径（6.52±2.05）cm。研究组58例，其中男32例，女26例；年龄42～68岁，平均（58.24±6.15）岁；病理分型，腺癌30例，鳞癌19例，其他9例；平均病程（3.63±1.32）年；平均肿瘤直径（6.01±2.11）cm。两组临床资料（肿瘤直径、性别、年龄、病理分型及病程）比较无显著性差异（P＞0.05）。本研究经医院医学伦理委员会批准。

1.2 纳入与排除标准 （1）纳入标准：符合胃癌诊断标准[8]，且经病理确诊者；临床资料完整者；预计生存期超过3个月者；经影像学检查发现病灶和（或）病灶已经转移，无手术切除指征者；临床分期属于Ⅳ期者。（2）排除标准：身体不可耐受研究所用治疗方案者；过敏体质者；合并严重心、肝、肾功能障碍及其他恶性肿瘤者；既往接受过其他化疗方案治疗者；妊娠或哺乳期妇女；伴有自身免疫性疾病及急慢性感染者。

1.3 治疗方法 对照组采用顺铂（国药准字H20043889）+替吉奥（国药准字H20140019）治疗。顺铂静脉滴注，20 mg/m2，1次/d，第1～5天；替吉奥口服，按照体表面积确定剂量，其中＜1.25 m2、1.25～1.50 m2、＞1.50 m2剂量分别为40 mg/次、50mg/次、60 mg/次，2次/d。研究组采用多西他赛（国药准字H20193016）+替吉奥治疗，其中替吉奥用法、剂量与对照组一致。多西他赛静脉滴注，75 mg/m2，1次/周。以21 d为一个治疗周期，两组均治疗3个周期。

1.4 观察指标（1）临床疗效。治疗结束后评估，参考WHO实体瘤疗效评价标准，其中病灶完全消失为完全缓解（CR）；病灶缩小≥30%为部分缓解（PR）；病灶缩小＜30%为稳定（SD）；出现新的病灶或病灶增大为进展（PD）。总有效为CR与PR之和。（2）肿瘤标志物水平。分别采集两组治疗前、治疗3个周期后10 ml空腹静脉血，离心处理后，采用酶联免疫吸附剂测定（ELISA）法检测癌胚抗原（CEA）、肿瘤相关物质（TAM）水平，采用放射免疫法检测糖类抗原199（CA199）水平。（3）血管新生因子水平。分别于治疗前、治疗3个周期后采用ELISA法检测两组胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、血管内皮生长因子（VEGF）水平。（4）细胞侵袭分子水平。分别于治疗前、治疗3个周期后采用ELISA法检测两组基质金属蛋白酶-2（MMP-2）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）水平。（5）不良反应发生情况。记录两组治疗过程中腹泻、脱发、血小板减少、肝功能损伤等发生情况。

1.5 统计学处理 采用SPSS23.0统计学软件处理数据。计量资料（血清CEA、CA199、TAM、IGF-1、VEGF、MMP-2、MMP-9水平）以（±s）表示，行t检验；计数资料用%表示，行χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 研究组总有效率高于对照组（P＜0.05）。见表1。

表1 两组临床疗效比较[例（%）]

2.2 两组肿瘤标志物水平比较 治疗前两组血清CEA、CA199、TAM水平比较，无显著性差异（P＞0.05）；治疗后，两组血清CEA、CA199、TAM水平均显著降低，且研究组低于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组肿瘤标志物水平比较（±s）

表2 两组肿瘤标志物水平比较（±s）

注：与本组治疗前相比，*P＜0.05。

TAM（U/ml）治疗前 治疗后对照组研究组组别 n CEA（ng/ml）治疗前 治疗后CA199（ng/ml）治疗前 治疗后52 58 t P 38.46±4.39 38.24±4.17 0.269 0.788 27.29±3.61*20.15±3.53*10.478 0.000 148.77±15.32 149.32±14.04 0.197 0.845 122.19±10.83*110.44±11.46*5.510 0.000 108.33±10.14 108.96±10.44 0.320 0.749 96.47±8.67*81.73±8.24*9.139 0.000

2.3 两组血管新生因子水平比较 治疗前两组血清IGF-1、VEGF水平比较，无显著性差异（P＞0.05）；治疗后，两组血清IGF-1、VEGF水平均显著降低，且研究组低于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组血管新生因子水平比较（±s）

表3 两组血管新生因子水平比较（±s）

注：与本组治疗前相比，*P＜0.05。

VEGF（ng/L）治疗前 治疗后对照组研究组组别 n IGF-1（μg/L）治疗前 治疗后52 58 t P 395.65±40.88 397.25±41.57 0.203 0.839 305.42±28.41*234.85±21.52*14.774 0.000 257.26±25.14 256.17±23.84 0.233 0.816 185.71±16.58*148.25±15.74*12.151 0.000

2.4 两组细胞侵袭分子水平比较 治疗前两组血清MMP-2、MMP-9水平比较，无显著性差异（P＞0.05）；治疗后，两组血清MMP-2、MMP-9水平均显著降低，且研究组低于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 两组细胞侵袭分子水平比较（ng/ml，±s）

表4 两组细胞侵袭分子水平比较（ng/ml，±s）

注：与本组治疗前相比，*P＜0.05。

MMP-9治疗前 治疗后对照组研究组组别 n MMP-2治疗前 治疗后52 58 t P 115.37±15.12 116.29±14.59 0.325 0.746 82.46±9.40*64.81±9.55*9.750 0.000 398.39±40.25 397.12±39.21 0.168 0.867 268.84±19.59*203.46±16.28*19.105 0.000

2.5 两组不良反应发生情况比较 治疗过程中，对照组发生3例腹泻，1例脱发，2例血小板减少，2例肝功能损伤，不良反应发生率为15.38%（8/52）；研究组发生4例腹泻，2例脱发，4例血小板减少，3例肝功能损伤，不良反应发生率为22.41%（13/58）。两组不良反应发生率（15.38%VS 22.41%）相比，无明显差异（χ2=0.877，P=0.349）。

3 讨论

作为消化系统恶性肿瘤之一，胃癌发病率不断升高，给患者家庭及社会带来沉重的负担[9]。胃癌的发病原因比较复杂，大部分学者认为与饮食习惯、幽门螺杆菌感染、遗传等因素有关[10～11]。流行病学研究[12]发现，超过90%的胃癌患者在确诊时属于进展期，且5年生存率不足25%，预后较差。现阶段，全身化疗是晚期胃癌患者常用治疗方案，可有效抑制癌细胞生长增殖，抑制病情进展，延长患者生存时间[13]。吴琼等[14]研究发现，替吉奥+奥沙利铂+多西他赛化疗方案可有效缩小晚期胃癌患者病灶体积，延长生存时间。传统的以顺铂为主化疗方案严重受肿瘤的多药耐药性制约，因此需要寻找其他有效化疗方案[15]。

本研究中研究组采用多西他赛联合替吉奥化疗，结果显示研究组总有效率高于对照组（P＜0.05），且两组不良反应发生率无显著性差异（P＞0.05），提示多西他赛联合替吉奥治疗晚期胃癌的疗效确切，不会明显增加不良反应，安全性良好。分析原因为，多西他赛是一种紫杉醇类化合物，可通过增加微管蛋白聚合作用，抑制微管解聚，破坏微管结构，阻碍肿瘤细胞有丝分裂，进而发挥抗癌作用。同时，多西他赛相较于紫杉醇溶解性更好，更容易被细胞吸收利用，且能长时间作用于细胞内，故抗肿瘤活性更强。替吉奥是一种5-氟尿嘧啶（5-FU）类似物，由奥替拉西钾、替加氟以及吉美嘧啶复合而成，其中奥替拉西钾可有效抑制5-FU的磷酸化，进而减轻药物毒副作用；替加氟是5-FU的前体物质，可在肝脏线粒体P450代谢酶的作用下，转换为5-FU，发挥抗癌作用；吉美嘧啶属于一种二氢嘧啶脱氢酶抑制剂，可有效减缓5-FU的分解速度，延长药物作用时间，进而提高治疗效果。

肿瘤标志物是各种恶性肿瘤患者病情评估，治疗效果及预后判断的主要检测指标[16]。CEA、CA199是常见的肿瘤标志物，在多种恶性肿瘤中呈高表达，而TAM在正常人体内水平极低，在胃癌患者血液中含量显著上升。血管新生和细胞侵袭在肿瘤细胞浸润和转移中发挥着重要作用，其中血管新生由IGF-1、VEGF等多种血管新生因子介导，而细胞侵袭主要和基质金属蛋白酶家族（MMPs）有关[17]。MMP-2、MMP-9均属于MMPs，可通过降解弹力蛋白、胶原等成分，促进肿瘤细胞浸润和转移。本研究结果显示，与治疗前相比，两组治疗后血清CEA、CA199、TAM、IGF-1、VEGF、MMP-2、MMP-9水 平均显著降低，且研究组低于对照组（P＜0.05），表明多西他赛联合替吉奥治疗晚期胃癌的疗效确切，可通过抑制血管新生，减少细胞侵袭分子分泌，降低肿瘤标志物水平，提升治疗效果。本研究为单中心、小样本回顾性分析研究，结果可能存在偏倚，且未对该化疗方案对晚期胃癌患者远期生存及预后情况进行评估，今后临床可扩大研究规模进行深入探讨。

综上所述，多西他赛联合替吉奥治疗晚期胃癌的疗效确切，可有效降低肿瘤标志物水平，抑制血管新生，减少细胞侵袭分子分泌，且不良反应较少。