那屈肝素临床应用药学专家意见

徐蕾 张伟霞 许倍铭 刘洪奕 姜慧婷 卞晓岚 吕迁洲 黄仲义

（1.上海交通大学医学院附属瑞金医院药剂科 上海 200025；2.复旦大学附属中山医院药剂科 上海 200032；3.上海市静安区中心医院药物临床试验办公室 上海 200040）

肝素是由美国的Jay McLean于1916年发现的[1]，必须静脉内给药，并需要经常监测活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time, APTT）。1976年发现的低分子肝素（low molecular weight heparin,LMWH）是肝素大分子中的一部分，这一发现引入了一种新的、对患者更方便的皮下给药方法，且不需要频繁地监测APTT[2]。1978年，全球第1个LMWH——那屈肝素问世，之后，其他LMWH陆续被研发成功。目前上市的至少有9种化学性质不同的LMWH，除了那屈肝素是钙盐外，其他LMWH均是钠盐结构，且那屈肝素是临床最常用的5种LMWH之一[3]。近年来新型口服抗凝剂的上市扩大了医生在抗凝剂方面的选择，然而LMWH在急性血栓栓塞并发症的预防和治疗中仍有重要作用。本文旨在增加医务工作者对那屈肝素的了解，为临床医生提供更客观、全面的用药参考，从而促进那屈肝素的合理应用。

1 那屈肝素的药剂学特点

那屈肝素采用亚硝酸降解法制备[4]，目前主要有粉针剂和水针剂两种剂型。粉针剂采用冷冻干燥技术制备，能保持药物原有的理化性质、易于长期稳定保存[5]，并易重新复水而恢复活性。但相对于粉针剂，水针剂不需要溶媒，临床使用操作较简单，可避免二次污染，且剂量更为准确。

那屈肝素是钙盐制剂，皮下注射后稳定、速效，钙离子是细胞修复的成分，使内皮细胞损伤得以修复[6]，没有溶血作用，不会引起注射部位血肿、硬结。此外，钙离子可以增强LMWH抗Ⅹa因子活性，加强抗血栓作用。动物实验与临床试验均有证据表明，使用钙盐类LMWH（那屈肝素钙）对于动物或患者骨密度的影响较小，骨质疏松的发生率明显降低，患者的生存质量得到提高[7-8]。

2 那屈肝素的药效学及药动学特点

那屈肝素通过与抗凝血酶（antithrombin, AT）结合，抑制凝血因子Ⅹa活性，从而快速抑制血栓形成，但对凝血因子Ⅱa影响较小[9]。比较不同的LMWH之间的抗Ⅹa/Ⅱa比值：那屈肝素为3.2、贝米肝素8.0、瑞肝素4.2、依诺肝素3.9、亭扎肝素为2.6、达肝素为2.5、舍托肝素为2.4，那屈肝素具有高效的抗Ⅹa活性及较高的安全性[10-11]。此外，那屈肝素发挥抗凝作用还可能与促进组织因子途径抑制物（tissue factor pathway inhibitor,TFPI）的合成和释放有关，产生抗血小板聚集作用[12-13]。

那屈肝素平均分子量为3 600～5 000道尔顿，皮下注射能很快被吸收并且吸收率近100%。在使用后约3 h达到血浆峰值。当皮下注射剂量小于185 IU/kg时，抗Ⅹa和Ⅱa的作用强度呈剂量依赖性；当皮下注射剂量大于6 150 IU/d时，可能出现蓄积。那屈肝素抗Ⅹa活性的半衰期较普通肝素长，大约为3.5 h，而抗凝血因子Ⅱa的活性在血浆中消失得很快。该药主要通过肾脏以少量代谢的形式或原形清除。单次3 075 IU皮下注射给药后，20位年轻健康志愿者的表观分布容积（apparent volume of distribution, Vd）为6.77 L。皮下或静脉给药后，基于抗Ⅹa作用的半衰期分别为2.3～5 h和2.2～3.6 h，血浆清除率约为1.2～1.3 L/h，然而与健康人群相比，老年患者群体因肾功能减退，其清除率可明显下降至0.59～0.78 L/h[14]。

3 那屈肝素的临床应用方案

那屈肝素目前主要应用于预防静脉血栓栓塞性疾病；治疗已形成的深静脉血栓；联合阿司匹林用于不稳定性心绞痛和非Q波性心肌梗死急性期的治疗；预防血液透析体外循环中的血凝块形成。其中，预防性治疗、治疗性用药均应采取皮下注射给药方式；血透治疗给药应通过血管内注射，不能用于肌内注射。下面以那屈肝素粉针剂为例，将逐一介绍其在预防性治疗、治疗性用药、血液透析时的临床应用方案和相关循证证据。

3.1 预防性治疗

1）普通外科手术 每日单次注射那屈肝素3 075 IU，第1剂应在手术前2 h注射，随后每日1次，平均使用时间小于10 d。预防应贯穿整个危险期或至少要到患者能积极走动，不再有深静脉血栓形成的危险时停止。

2）骨科手术（如髋关节置换手术） 术前12 h及术后12 h，一般那屈肝素按照每日剂量41 IU/kg给药，可达及包括手术后的第3日，从术后第4日起，按照每日61.5 IU/kg给药，应持续治疗，贯穿整个危险期或至少要到患者能积极走动，不再有深静脉血栓形成的危险时停止。应注意单次每日剂量应根据患者体质量调整：体质量＜51 kg，从术前到术后第3日每日每次用量2 050 IU，从第4日起每日每次用量3 075 IU；体质量51～70 kg，从术前到术后第3日每日每次用量3 075 IU，从第4日起每日每次用量4 100 IU；体质量＞70 kg，从术前到术后第3日每日每次用量4 100 IU，从第4日起每日每次用量6 150 IU。

3）肿瘤治疗 国内外相关权威指南均推荐LMWH作为肿瘤相关静脉血栓栓塞（venous thromboembolism,VTE）的一线抗凝治疗药物。英国国家卫生与临床优化研究所指南[15]建议LMWH是众多内科及手术患者预防VTE的一线用药。美国国家综合癌症网络指南[16]推荐LMWH用于肿瘤患者的VTE预防及治疗。国内《深静脉血栓形成的诊断和治疗指南（第三版）》[17]提出伴肿瘤患者推荐LMWH，不伴肿瘤推荐新型口服抗凝药。《胸部恶性肿瘤围术期静脉血栓栓塞症预防中国专家共识（2018）》[18]指出药物预防推荐应用LMWH，高危患者预防时长为7～10 d，极高危患者30 d。虽然VTE防治指南不断更新发展，LMWH属于肿瘤患者一线抗凝治疗方案的地位不可撼动，这是目前很多指南及共识都肯定并认可的。PROTECHT试验[19]旨在评估那屈肝素预防转移性或局部晚期实体癌化疗门诊患者血栓栓塞事件的临床益处，试验将1 150例转移性或局部晚期癌症患者（肺癌、胃肠道癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌或头颈癌）以双盲方式随机分配接受皮下注射那屈肝素（3 800 IU抗Ⅹa，每天1次，n=779）或安慰剂（n=387），比例为2∶1。研究治疗的化疗持续时间最长为4个月。结果显示在接受化疗的转移性或局部晚期癌症患者中，那屈肝素可降低血栓栓塞事件的发生率。那屈肝素组患者血栓栓塞事件发生率低于安慰剂组（3.9%vs2.0%，单侧P=0.02），两组发生严重出血事件的比率相似（0%vs0.7%，双侧P=0.18）。应用于肿瘤患者的VTE预防，推荐剂量那屈肝素注射液3 800 IU/注射用那屈肝素3 075 IU就足够了。

4）其他高危患者（呼吸衰竭和/或呼吸道感染和/或心力衰竭） 目前，在血栓栓塞事件预防中使用那屈肝素的剂量和持续时间的信息是有限的。建议根据体质量调整剂量，治疗应持续整个风险期。

3.2 治疗性给药

1）深静脉栓塞 那屈肝素每日给药2次，期间间隔12 h。应在开始口服抗凝剂（包括维生素K拮抗剂）的同时治疗，除非存在禁忌。应用治疗应持续到国际标准化比值（international normalized ratio, INR）在标准范围内，通常需要10 d。给药剂量按照每次92 IU/kg，或可根据患者的体质量，参照1 025 IU/10 kg的剂量每12 h注射。当患者体质量大于100 kg或低于40 kg时，那屈肝素的用量估计存在困难，会出现给药过量或不足量的情况发生，应当加强该类患者的出血、血栓监护。

2）不稳定性心绞痛和非Q波性心肌梗死 那屈肝素每日给药2次，期间间隔12 h。如联合使用阿司匹林（推荐先负荷剂量服用160～325 mg，后维持剂量在75～325 mg）[20-21]。那屈肝素初始的给药方式为：一次性静脉推注和皮下注射给药，按照93 IU抗Ⅹa因子/kg，通常治疗时间为6 d[22-23]。

3）血液透析（预防血液透析体外循环中的血凝块形成） 血液透析过程中凝血的预防（针对慢性肾功能不全患者，无其他出血危险因素）：需要对每例患者进行剂量优化。对于无出血风险的患者，将单次剂量70 IU/kg剂量的那屈肝素注入动脉，血透持续4 h或少于4 h。或可根据患者体质量调整使用剂量：体质量＜51 kg，每次用量3 075 IU；体质量51～70 kg，每次用量4 100 IU；体质量＞70 kg，每次用量6 150 IU。在持续4 h以上的血透疗程中，可给予额外剂量，后续透析过程中的剂量应根据需要进行调整。

3.3 与其他药物联用

因药效学相互作用而需避免联合应用的药物有阿哌沙班、达比加群酯、米非司酮、高三尖杉碱酯、利伐沙班、尿激酶等；需减量、调整治疗方案的联用药物：水蛭素类（地西卢定）、雌激素衍生物、有抗凝或抗血小板作用的草药（如苜蓿、人参）、黄体酮；需要注意监测血钾指标的联用药物：5-氨基水杨酸衍生物、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂、水杨酸类、保钾利尿剂等[24]。

4 特殊人群的使用

4.1 老年人

应使用与其他成人相同的体质量调整剂量进行那屈肝素的治疗。当老年患者肾功能受损时或肾功能不全时，建议在开始治疗前评价肾功能。随着肾功能减退，药物的出血风险随之升高，当肌酐清除率在30～50 mL/min的患者，医生应根据患者的出血和血栓风险进行综合评估，均衡考量是否减少药量。预防血栓时：①轻度肾功能不全患者（肌酐清除率＞50 mL/min）采用正常剂量。②中度肾功能不全患者（肌酐清除率30～50 mL/min）建议减量使用，减少25%～33%合适。③严重肾功能不全患者（肌酐清除率＜30 mL/min）将剂量减低25%～33%。治疗血栓时：①轻度肾功能不全患者（肌酐清除率＞50 mL/min）采用正常剂量。②中度肾功能不全患者（肌酐清除率30～50 mL/min）建议减量使用，减少25%～33%合适。③严重肾功能不全患者（肌酐清除率＜30 mL/min）禁用。

4.2 妊娠及哺乳期

妊娠期间及产后的抗凝治疗，可使用那屈肝素[25]。多项研究（共计64项研究，2 777次妊娠）[26]得出：妊娠期使用LMWH肝素（包括那屈肝素）预防或治疗VTE既安全又有效。静脉和动脉血栓形成的发生率分别为0.8%和0.5%，严重出血发生率仅2%、皮肤反应发生率1.8%，以及骨质疏松性骨折发生率0.04%，都为可接受的低水平，没有出现母体死亡以及肝素诱导的血小板减少症（heparin-induced thrombocytopenia, HIT）。哺乳期使用那屈肝素不通过胎盘，不会引起胎儿的抗凝[25]。预防剂量：那屈肝素的标准预防剂量通常会随着妊娠进展和患者体质量的增加而加大，直到达到最大剂量：0.1 mL/10 kg，每日1次。治疗剂量：那屈肝素根据患者的体质量，参照0.1 mL/10 kg的剂量每12 h注射，每日2次。不推荐使用每日1次的剂量方案（0.2 mL/10 kg），因为要避免较高的峰值和较低的波谷水平。对使用那屈肝素治疗剂量抗凝的妊娠女性，常规不需监测实验室检测值（例如抗Ⅹa因子活性水平），但有一些专家推荐监测。如要进行监测，可在给药后4～6 h检测抗Ⅹa因子活性水平的峰值，逐渐调整用药剂量至推荐的水平[27]。

4.3 儿童

儿童抗凝治疗方面，LMWH 肝素（包括那屈肝素）较普通肝素以及华法林，对VTE儿童患者或存在VTE风险的儿童更安全有效[28-29]。由于儿童可从饮食中摄入大量维生素K，这会影响华法林的效果，而那屈肝素受饮食影响较小。相较于普通肝素，那屈肝素经皮下给药，给药更容易，这对静脉通路不佳的婴幼儿尤为重要。建议给药剂量随年龄而异，新生儿每千克体质量所需的单位剂量大于年龄较大儿童。危重病患儿可能也需要更大的剂量。肾功能不全的患儿需要剂量调整及密切监测抗因子Ⅹa的水平。存在重度肾功能不全时不应使用[30-31]。

4.4 血液透析患者

为防止透析环路中凝血，给予那屈肝素抗凝，理论上，该药不会进入患者体循环（除非剂量过大）。对于出血风险较高的患者可以使用减半的剂量进行透析治疗。在每一个透析过程中，都应该仔细监测患者血液中是否有出血或凝血的迹象[32]。

5 安全性问题及处理建议

那屈肝素总体耐受性较好，常见的不良反应包括不同部位的出血（常见于有其他危险因素的患者）、一过性转氨酶升高、注射部位小血肿（某些是硬结，通常几天后会消失）、以及钙质沉着（常见于钙磷代谢异常如慢性肾功能衰竭患者）。那屈肝素可引起的严重不良反应有：

1）HIT 以血小板计数降低为主要表现，罕见但严重，可引发血栓形成，并最终导致死亡。当出现血小板水平显著降低（与基线值相比30%～50%）、治疗中出现血栓、弥散性血管内凝血等情况下，HIT诊断应被考虑，那屈肝素的治疗须停止。也可参考国际上对于HIT的诊疗思路，结合4T’s评分[33]、血小板数量动态监测、HIT抗体检测和（或）血小板功能测定来明确诊断。建议如果曾有在使用肝素治疗的过程中发生HIT的病史（无论是普通肝素还是LMWH），须权衡利弊后才考虑使用那屈肝素治疗。在这种情况下，须进行频繁的临床检测以及血小板计数评估，至少每日1次。一旦发生HIT，应立即中止治疗。无论哪种肝素（包括普通肝素和LMWH）治疗过程中发生HIT，应首先考虑使用其他不同类型的抗血栓药物进行替代。如果无法获得，而又必须使用肝素的话，可以考虑使用另一种LMWH。同样地，也须进行频繁的临床检测以及血小板计数评估，至少每日1次，并尽早终止治疗。由于存在发生HIT的可能，无论是否存在上述提到的血小板减少症的病史、无论针对何种适应证或使用何种剂量，在使用那屈肝素的过程中，全程监测血小板计数是必需的。在90%的HIT患者中，血小板计数减少至其基线值的50%以上是主要的表现。应特别注意具有高血小板计数基线的患者，即使其血小板降低50%以上仍可能在正常范围之中[34]。

2）出血风险 在一些具有其他危险因素，包括高龄、酗酒、肝功能衰竭、肾功能衰竭、严重动脉性高血压、正在使用抗血小板药物、消化性溃疡病史或者其他可能引起出血的器质性损伤、具有绒毛膜-视网膜血管疾病以及进行过脑部、脊髓或眼外科手术的患者中，使用那屈肝素时应特别注意出血风险增加的可能[35]。

6 结语

那屈肝素具有明显的抗Ⅹa活性，而只具有轻微的抗Ⅱa活性，出血风险远低于肝素，对血小板影响小，皮下注射生物利用度高、半衰期长、抗栓效果突出。那屈肝素可作为预防性用药和治疗性用药使用，有水针剂和粉针剂两种类型的药品，规格和剂量有所不同，临床使用需要注意。另外目前临床上可用的不同低分子肝素产品的化学和药动学有所不同，不同低分子肝素制剂的分子量差异也会导致其抑制因子Ⅹa与抑制凝血酶的比例存在差异。由于目前比较不同低分子肝素产品临床结局的研究极少，因此，不同低分子肝素的剂量不能随意互换。