《Nature》子刊：应浩团队揭示甲状腺激素调控血糖稳态的新机制

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）是一种复杂的内分泌和代谢疾病，遗传和环境因素相互作用表现为异质性的病理特征，并伴随不同程度的胰岛素抵抗及其他内分泌紊乱。高血糖是T2DM的基本特征，因此如何使患者血糖达到正常水平成为T2DM治疗的主要目标。

2022年10月27日，中国科学院上海营养与健康研究所应浩课题组在《Nature Communications》上发表的一篇研究报告显示，甲状腺激素（thyroid hormone, TH）能够通过胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide 1, GLP-1）与血糖稳态建立联系。激活肝脏TH信号通路具有促胰岛素分泌和降低血糖的作用，作用方式为通过抑制CYP8B1的表达而改变胆汁酸的组成，增加具有法尼醇X受体（farnesoid X receptor, FXR）拮抗作用的非12α-羟基胆汁酸水平，从而通过抑制肠道FXR信号通路来增加GLP-1的产生，揭示了以肝脏为靶点的TH受体β（thyroid hormone receptor beta,TRβ）激动剂具有治疗T2DM的潜能。

该研究发现，TH的活性形式-三碘甲状腺原氨酸（triiodothyronine, T3），可以显著促进GLP-1和胰岛素的分泌，从而改善甲减模型小鼠的血糖稳态。利用GLP-1受体拮抗剂能够抑制T3促进胰岛素分泌和降低血糖的作用，说明T3对于血糖稳态的调控依赖于GLP-1。

该研究进一步利用肝脏组织特异性敲除TRβ的转基因小鼠模型以及靶向肝脏的TRβ选择性激动剂，发现肝脏TRβ介导的TH信号通路对于T3调控GLP-1和胰岛素的分泌以及T3降低血糖的作用都是不可或缺的。同样，在饮食诱导的肥胖小鼠模型中，靶向肝脏的TRβ选择性激动剂同样能够提高胰岛素和GLP-1的水平并降低血糖。在分子机制方面，T3通过抑制肝脏CYP8B1的表达水平改变了胆汁酸的组成，并且增加了具有FXR拮抗作用的胆汁酸的比例，从而抑制了肠道FXR信号通路，最终促进了GLP-1和胰岛素的分泌。

该研究还发现在甲状腺功能正常的人群当中，T3水平无论是与GLP-1水平还是与具有FXR拮抗作用的胆汁酸的水平之间均具有生理学相关性。该研究表明TH对于维持血糖稳态的重要性，揭示了肝脏TH-TRβ信号通路通过胆汁酸介导的FXR拮抗作用调控GLP-1产生的新机制，通过本研究将为T2DM及其相关代谢疾病的新疗法的开发奠定理论基础。

（摘自健康界）