地格达-4味汤片薄膜包衣工艺研究

田 香， 丁瑞雪， 拉喜那木吉拉， 美 丽， 哈日呼， 张 尧， 饶小勇,，罗晓健,*

(1.内蒙古民族大学蒙医药学院，内蒙古 通辽 028000；2.内蒙古民族大学蒙医药研发工程教育部重点实验室，内蒙古 通辽 028000；3.江西中医药大学，江西 南昌 330006；4.内蒙古民族大学附属医院急诊科，内蒙古 通辽 028000；5.中药固体制剂制造技术国家工程研究中心，江西 南昌 330006)

蒙药地格达-4味汤由紫花地丁、胡黄连、栀子、瞿麦组成，是蒙医治疗胆囊炎的经典名方，临床应用广泛[1-2]，但该方为煮散，存在煎煮麻烦、味苦等缺点，虽然将其提取、浓缩、干燥后制成片剂时服用携带方便，但存在易吸潮、味较苦等问题。

质量源于设计(QbD)理念是在制定了产品质量概况(QTPP)和关键质量属性(CQAs)后采用风险评估工具，评估关键工艺参数(CPP)和关键物料属性(CMAS)，对于影响产品质量的高风险因素，通过实验设计(DOE)进一步研究，建立相应的设计空间和控制策略，以保障QTPP的稳定性，是近年来提出的药品开发、生产的一种质量控制方法[3]。目前，它已在中药提取、浓缩、干燥、压片等工艺研究中应用[4]。

在薄膜包衣过程中，片芯性质、包衣材料性质、工艺参数等因素会显著影响衣膜性质和生产效率[5]。因此，本实验基于QbD理念研究地格达-4味汤片薄膜包衣工艺，采用Plackett-Burman设计筛选包衣关键工艺参数，中心点复合设计优化关键工艺参数，并建立包衣过程近红外技术快速检测方法，以期为该制剂进一步开发利用奠定基础。

1 材料

1.1 仪器 WP200型干法制粒机(德国Alexanderwerk公司)；ZP1100型旋转压片机(上海远东机械制药总厂)；GBB-48包衣机(西安润天制药机械有限公司)；AUW220D电子分析天平[十万分之一，梅特勒-托利多仪器(上海)有限公司]；MicroNIROnsite便携式近红外光谱仪(美国VIAVI Solutions公司)；FLUKE561HVACPro辐射温度计(上海世禄仪器有限公司)；RM2245型切片机(德国Leica公司)；TKY-BMB型石蜡包埋机(湖北泰康医疗设备有限公司)；SMZ-168型倒置显微镜(麦克奥迪实业集团有限公司)。

1.2 试剂与药物 地格达-4味汤片芯(自制，双凸片，片径0.5 cm，硬度10 kg，片重0.5 g)。欧巴代胃溶型黄色薄膜包衣粉(批号20190521)购自上海卡乐康包衣技术有限公司；微粉硅胶(批号2019106)购自河南鑫源生物科技有限公司；乳糖(批号19041501)购自天津示博雅生物工程技术有限公司；硬脂酸镁(批号2020082)、聚维酮K30(批号1903201)购自安徽山河药用辅料股份有限公司；切片石蜡(批号1911101)购自北京市津同乐泰化工产品有限公司；硫酸铵(批号1912101)购自上海试四赫维化工有限公司，以上辅料均为药用级。无水乙醇(批号20190803)购自国药集团化学试剂有限公司。

2 方法与结果

2.1 工艺参数测定

2.1.1 基本操作 将包衣预混剂缓慢分散于适当体积分数的乙醇中，搅拌至均匀分散。启动包衣机，将片芯置于包衣锅中预热至(40±2)℃，设置包衣机参数，调整喷枪位置后包衣，达到预期包衣效果后片剂干燥10 min，取出。

2.1.2 CQAs选择

2.1.2.1 崩解时间 2020年版《中国药典》四部通则规定，浸膏片应在1 h内崩解。本实验发现，衣膜厚度会延迟衣片的崩解时间，可能影响药物起效时间，故按药典方法进行。

2.1.2.2 引湿率 包衣片的引湿率与其防潮功能直接相关，参照2020年版《中国药典》四部通则“药物引湿性试验指导原则”，引湿率小于2%即具有较好的防潮效果，计算公式为引湿率=[(m3-m2)/(m2-m1)]×100%，其中m1为称量瓶净重，m2为称量瓶净重+样品吸湿前质量，m3为称量瓶净重+样品吸湿后质量。

2.1.2.3 包衣合格率 包衣合格率直接关系到产品质量和生产效率，包衣片色泽光滑，表面美观，为合格；出现原本药色、色泽不均，或外观凸起、粘片、呈橘皮状等，为不合格。

2.1.3 衣膜厚度、包衣增重与防潮性关系研究 取1.2 kg片芯至包衣锅内，按最优工艺参数包衣，于包衣10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120 min时各取30片，其中10片用于测定引湿率，20片用于测定包衣增重。由于包衣前40 min片芯表面尚未形成完整的衣膜，故只测定40 min后包衣膜厚度(各时间点取10片)。

为了减小片重差异所带来的误差，将包衣片以20片为单位，计算包衣增重，公式为包衣增重=[(w2-w1)/w1]×100%，其中w1为样品初始质量，w2为样品包衣后质量。

参考文献[6-8]报道，先将样品沿直径方向切成三等分，采用倒置显微镜将横切面聚焦清晰，Motic Images Advanced 3.2图像分析软件20倍镜拍摄，测定包衣膜厚度(每个横切面12个点)，取平均值，作为每个样品的衣膜厚度。

2.2 近红外光谱技术研究

2.2.1 样品采集 称取1.2 kg片芯，按最优工艺参数包衣，于包衣10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120 min时各取样30片(由于包衣前40 min片芯表面尚未形成完整衣膜，故只测定包衣40、50、60、70、80、90、100、110、120 min时的近红外光谱和衣膜厚度)，每个时间点上随机取5片作为测试集，剩余25片作为校正集，所得5/6的数据集作为校正集，剩余1/6作为测试集。

2.2.2 采集条件 漫反射方式；扫描范围908.1～1 676.2 nm，次数100次/s；积分时间7.9 ms；环境温度(25±1)℃；相对湿度(25±5)%；正反面扫描。采用Unscrambler 9.8光谱分析软件处理原始光谱图，得到相应平均光谱。

2.3 工艺优化

2.3.1 包衣过程风险分析 应用失效模型与影响分析法[9-10]对包衣过程中的影响因素进行分析，以失效后的严重度(S)、失效发生的频度(O)、失效的不可探测度(D)为指标，每个指标分值为1～3分，见表1。

表1 参数失效等级

再测定风险优先度(RNP)[11-12]，公式为RNP=S×O×D(RPN<6为低风险，6≤RPN<18为中风险，RPN≥18为高风险)，结果见表2。

表2 风险评估结果

本实验采用薄膜包衣预混剂，片芯为自制，符合包衣质量要求，在相同设备和环境下操作，风险为低。因此，仅考虑中、高风险因素(乙醇体积分数、包衣液体积流量、主机转速，雾化压、包衣增重)对包衣质量的影响。

2.3.2 Plackett-Burman设计 由于风险评估过程比较依赖生产经验，存在一定主观性，故以主机转速(A)、包衣液体积流量(B)、喷雾压力(C)、乙醇体积分数(D)、包衣增重(E)作为影响因素，引湿率(Y1)、崩解时间(Y2)、包衣合格率(Y3)作为CQAs，结果见表3，方差分析见表4。由此可知，方程具有高度显著性(P<0.01)，包衣增重(E)对各指标均有显著影响(P<0.05)，而包衣液体积流量(B)仅对包衣合格率与崩解时间有显著影响(P<0.05)。

表3 Plackett-Burman设计结果

表4 Plackett-Burman设计方差分析

2.3.3 中心点复合设计 固定主机转速为25 r/min，喷雾压力为0.15 MPa，乙醇体积分数为10%，在Plackett-Burman设计基础上，以包衣液体积流量(B)、包衣增重(E)为CPPs，引湿率(Y1)、崩解时间(Y2)、包衣合格率(Y3)为CQAs，结果见表5，方差分析见表6，可知与Plackett-Burman设计结果一致。

表5 中心点复合设计结果

表6 中心点复合设计方差分析

2.3.4 方程拟合 利用Mintab 16.0软件进行多元线性回归，得方程分别为Y1=0.356B-0.991E-0.044 5B2+0.078 0E2+0.000 625BE+3.384(F=488.99，P<0.05，失拟值>0.1，R2=0.997)、Y2=0.225B+2.297E+0.018 8B2-0.043 8E2-0.062 5BE+27.652(F=39.82，P<0.05，失拟值>0.1，R2=0.966)、Y3=0.558B+1.202E-0.281B2-0.139E2+0.006 25BE+95.633(F=48.26，P<0.05，失拟值>0.1，R2=0.972)，表明各方程拟合情况均良好，可用于预测。

2.3.5 设计空间建立 采用Minitab16.0软件，确定目标范围为引湿率<2%、崩解时间<1 h、包衣合格率>96%，发现崩解时间仅与包衣增重有显著关系，在后者范围内前者均能满足预期目标，故本实验不建立崩解时间与工艺参数的设计空间。为了改善边界不确定性，在定义设计空间时加入α=0.05的置信区间，结果见图1，最终确定操作空间为包衣液体积流量2～3.5 mL/min，包衣增重3%～5%。

2.3.6 验证试验 选取6个实验点进行验证试验，其中1～3号试验在设计空间内，4～6号试验在设计空间外，结果见表7。由此可知，预测值与实测值的偏差均小于5%，表明模型具有较好的预测能力；设计空间内试验点均满足期望目标，而设计空间外的均不满足，提示在设计空间内操作能保证产品达到预期目标。

表7 验证试验结果(n=6)

2.4 相关性分析 测定不同包衣时间下引湿率、包衣增重、包衣膜厚度，结果见表8。再对三者进行相关性分析，发现包衣膜厚度(Y1)与包衣增重(Y2)的线性关系方程为Y2=0.088Y1+1.425 6，线性范围2.87%～6.73%(R2=0.986 4)；包衣膜厚度(Y1)与吸湿率(Y3)的线性关系方程为Y3=-0.023 9Y1+2.239 1，线性范围0.88%～1.93%(R2=0.992 3)；吸湿率(Y3)与包衣增重(Y2)的线性关系方程为Y2=-3.641 5Y3+9.621 5，线性范围2.87%～6.73%(R2=0.970 5)。

2.5 衣膜厚度快速检测

2.5.1 定量校正模型建立

2.5.1.1 数据处理方法与模型性能评价 采用偏最小二乘回归建立定量校正模型，主因子数由留一交叉验证法获得，以R2、RMSECV、RMSEC为指标评价模型性能，模型预测准确性以R2、RMSEP验证[13]。

2.5.1.2 建模波段选择 近红外光谱采集范围为908.1～1 676.2 nm，而纯水在1 440 nm附近的吸收峰较强，波谱较宽，会干扰样品的吸收峰[14]。但样品含水量较低，从原始图谱中发现不同包衣时间下的吸收峰在1 440 nm波长处有明显差别，故选择全波长进行定量模型的建立。

2.5.1.3 光谱预处理方法选择 在光谱采集过程中，背景噪音和特定物理因素等可能会造成光谱基线的偏移和放大噪音信号[15-17]，故在分析前需对原始光谱进行预处理。本实验比较了原始图谱以及一阶导数+Savitzky-Golay平滑滤波等预处理方法对R2、RMSEC、RMSECV的影响，结果见表9，最终选择SNV+一阶导数+Savitzky-Golay平滑滤波对光谱进行预处理。

表8 不同包衣时间下引湿率、包衣增重、包衣膜厚度

2.5.1.4 主成分数确立 主因子数的选择与所建立校正模型的预测准确度有密切关系，过多时可能在模型建立过程中引入噪音，而过少时会导致信息不能完全被利用[18-20]。本试验采用留一交叉验证法确定主因子数，RMSECV与主因子数的关系见图2，由于RMSECV越小，模型精确度越高，故确定模型最佳主因子数为6。

2.5.1.5 定量校正模型建立 将所有光谱和各组分数据导入Unscrambler软件，经过光谱预处理后进行PLS计算，采用交叉验证法建立定量校正模型。结果，校正模型R2为0.984 9，RMSEC为1.705 5，RMSECV为1.721 8，而所建模型R2大于0.98，表明其稳定可靠，其中SNV+一阶导数+Savitzky-Golay平滑滤波的性能最佳。

表9 不同预处理方法下模型参数

图2 主因子数与RMSECV关系图

2.5.1.6 验证试验 将校正模型文件导入软件中，采用验证集样品进行验证。结果，R2为0.985 0，RMSEP为1.651 0，表明模型预测性良好。

2.5.2 方法学考察

2.5.2.1 精密度试验 20个片剂各扫描10次，采集光谱并代入校正模型中测定衣膜厚度，结果为(31.56±1.11)%，表明仪器精密度良好。

2.5.2.2 重复性试验 取同一包衣时间的20个片剂，采集光谱并代入校正模型中测定衣膜厚度，结果为(50.96±3.28)%，表明该方法重复性良好。

2.5.2.3 稳定性试验 取20个片剂，于0、2、4、8、12、24 h扫描，将采集光谱并代入校正模型中测定衣膜厚度，结果为(40.72±1.58)%，表明片剂在24 h内稳定性良好。

3 讨论

实验结果显示，随着包衣片剂增重升高，地格达-4味汤包衣片引湿率逐渐降低，两者具有显著的负相关，提示包衣增重可作为包衣终点判断指标。但影响增重法判断包衣终点的正确性因素较多，首先片芯要有稳定的片重差异、性质稳定均一的包衣材料和配制工艺，以及相似的表面光洁度、孔隙率、硬度，有利于包衣雾粒具有相近铺展和溶剂渗入片芯行为；其次，应有稳定可控的工艺，促使溶剂快速蒸发和形成完整衣膜，包衣喷雾结束后应当控制合理的干燥时间；最后，操作人员应具备丰富的包衣经验，能根据包衣过程片芯的具体情况及时调整工艺参数，才能保证包衣片剂质量。

综上所述，本实验基于QbD理念对地格达-4味汤片薄膜包衣工艺进行研究，明确了产品的质量要求，通过风险评估、Plackett-Burman设计、中心点复合设计筛选对包衣过程有显著影响的因素，建立设计空间，验证试验发现上述工艺可达到预期的产品质量。然后，利用NIRS结合化学计量学建立地格达-4味汤片薄膜衣膜厚度快速、无损、准确的测定方法，为实现该制剂从研发到生产的技术衔接、产品质量一致性评价和控制奠定了基础。